Нейтропения

нейтропения фотоНейтропения – это пониженный уровень нейтрофильных гранулоцитов в общем клеточном составе крови до уровня менее 1500/мкл. Тяжесть состояния пациента и риск возникновения тяжелых осложнений инфекционного и бактериального происхождения напрямую зависит от степени выраженности нейтропении.

Для подбора эффективного лечения необходимо не только установить факт снижения нейтрофилов при нормальных показателях клеток других ростков кроветворения, но и достоверно установить этиопатогенетический механизм возникновения этого опасного для здоровья пациента состояния.

Частота встречаемости тяжелой степени нейтропении составляет не более одного эпизода на 150 000 населения. Уровень летальности от нейтропении различной степени тяжести находится в рамках 10-60%.

Тяжелые формы нейтропении, при которых уровень нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови не превышает 500/мкл, встречаются крайне редко, однако при ведении пациента с агранулоцитозом следует помнить о чрезвычайно высоком риске заболеваний воспалительной природы, возбудителем которых является собственная эндогенная флора больного.

Причины нейтропении

Для того чтобы осмыслить патогенетические механизмы возникновения нейтропении, необходимо рассмотреть физиологические процессы нормального кроветворения и пролиферации этих жизненно важных кровяных клеток. Весь период жизнедеятельности нейтрофильных гранулоцитов занимает 15 суток и делится на три фазы: пролиферация в главном кроветворном органе, свободная циркуляция в потоке периферической крови, а при необходимости в органах и тканях, и их физиологическое разрушение.

Нарушение каждого из этих периодов жизнедеятельности нейтрофильных гранулоцитов может стать провокатором для развития той или иной формы нейтропении. Так, нарушение пролиферации и дифференциации гранулоцитов в структуре костного мозга может происходить в результате как врожденного дефекта, так и при различных заболеваниях аутоиммунной природы, онкопатологиях различной локализации.

В связи с тем, что больший процент нейтрофилов находится не в свободном состоянии в потоке циркулирующей крови, а в адгезивном к сосудистой стенке (так называемая маргинатная фракция нейтрофильных гранулоцитов), создаются условия для развития псевдонейтропении. Данное состояние характеризуется уменьшением нейтрофилов в циркулирующей крови, хотя общий уровень нейтрофильных гранулоцитов остается неизменным за счет большого количества адгезированных нейтрофилов.

Изолированное разрушение большого количества нейтрофилов возникает лишь при воздействии антилейкоцитарных антител.

Нейтропения относится к разряду полиэтиологичных синдромов, поэтому она может выступать как в качестве первичного состояния, так и являться осложнением других заболеваний. Врожденными заболеваниями, сопровождающимися нейтропеническим синдромом являются: циклическая нейтропения, врожденные иммуннодефицитные состояния, генетически обусловленный агранулоцитоз, болезни накопления (ацидемия, гликогеноз), миелокахексия, фенотипические аномалии (метафизарная хондродисплазия, врожденный дискератоз).

К приобретенным заболеваниям, сопровождающимся нейтропеническим синдромом, относятся: заболевания аутоиммунной природы (доброкачественная анемия у детей, системная красная волчанка, гранулематоз Вегера), патология костного мозга (апластическая анемия, метастазы с локализацией в костномозговом канале, длительное воздействие условий ионизированного излучения), заболевания инфекционной природы (бактериальный генерализованный сепсис, ВИЧ и СПИД, цитомегаловирусное поражение, туберкулез различной локализации).

Отдельную группу нейтропений составляют так называемые «лекарственные формы», которые провоцируются токсическим действием определенных групп медицинских препаратов (ртутные диуретические средства, нестероидные противовоспалительные средства, антидепрессанты, антитиреодные и антигистаминные средства).

Симптомы нейтропении

Типичная клиническая симптоматика при нейтропеническом синдроме развивается при выраженном снижении показателя нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови и проявляется симптомами, похожими на гипопластическую анемию.

Первым характерным симптомом нейтропении являются некротически-язвенные изменения с локализацией в полости рта (ангина, стоматит и гингивит), грудной полости (пневмония со склонностью к абсцедированию и эмпиеме плевры), кожных покровов (подкожные абсцессы, ногтевые панариции и межмышечные флегмоны), мягких тканях параректальной локализации (гнойный парапроктит в свищевой форме).

В ситуации, когда некротически-язвенные процессы затрагивают тонкий кишечник, развивается клиника некротической энтеропатии, которая проявляется появлением острой боли в брюшной полости без четкой локализации, тошноты и рвоты не связанной с приемом пищи, а также атонией кишечника со склонностью пациента к запорам. Опасность некротической энтеропатии заключается в ее склонности к развитию осложнений, угрожающих жизни пациента (перфорация кишечника и перитонит).

При развитии выраженной нейтропении, провокатором которой является длительный прием противосудорожных, сульфаниламидных, гипосенсебилизирующих и анальгетических лекарственных средств, формируется яркий клинический симптомокомплекс с острым дебютом и высокой степенью летальности. Данная форма нейтропении относится к иммунному агранулоцитозу, обусловленному реакцией антилейкоцитарных антител на собственные нейтрофильные гранулоциты и проявляется в остро возникшей лихорадке, головной боли, ноющей боли в крупных суставах и резкой слабости. В различных органах и тканях появляются изъязвления с воспалительным компонентом (полость рта, пищевод, влагалище и кишечник) вплоть до развития генерализованной септицемии. Продолжительность острого периода составляет 3-4 суток и в 30% случаев заканчивается летальным исходом.

Таким образом, у каждого пациента, имеющего частые инфекционные заболевания, особенно протекающие в тяжелой форме, следует заподозрить наличие нейтропении, особенно у больных, получающих лучевое или цитостатическое лечение.

При начальных проявлениях нейтропении отсутствуют характерные жалобы у больного, в связи с чем, необходимо отдельное внимание уделить объективному обследованию пациента с обязательным осмотром ротовой полости, кожных покровов, ануса, мест катетеризации и венепункции центральных сосудов, а также пальпацией живота.

Кроме характерных клинических симптомов для установления достоверного диагноза «нейтропения» большое значение имеет выявление лабораторных изменений.

Отдельное внимание следует уделить лабораторному обследованию пациентов с фебрильной лихорадкой, которое подразумевает не только общий анализ крови с подсчетом гранулоцитов, но при необходимости двукратный посев крови на предмет наличия патогенных бактерий и грибкового поражения. У послеоперационных больных необходимо обследовать посев содержимого из дренажного выпускника, а при наличии послабления стула рекомендовано выполнение исследования кала на клостридиальную инфекцию.

Большое значение в диагностике нейтропении имеет исследование кроветворной функции костного мозга, при котором можно не только оценить угнетение того или иного ростка кроветворения, но и определить причину его возникновения.

Нейтропения у детей

Нейтропения в детском возрасте возникает как проявление гипофункции костного мозга и в разном возрастном периоде критерии нейтропенического синдрома отличаются. Так, нейтропения у грудничка возникает при количественном содержании нейтрофильных гранулоцитов в крови менее 1000/мкл периферической крови. В более старшем возрасте главным признаком нейтропении является снижение количественного содержания нейтрофилов менее 1500/мкл.

В возрасте до одного года нейтропения чаще всего имеет острое течение или хроническое (клиническая картина развивается в течение нескольких месяцев). Первичные нейтропенические синдромы представлены тремя основными формами: иммунная нейтропения, хроническая доброкачественная нейтропения и генетически детерминированная форма.

Если нейтропенический синдром выражен слабо, то есть у ребенка наблюдается незначительное снижение количества нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови, чаще всего отмечается бессимптомное течение заболевания. В некоторых случаях отмечается часто повторяющиеся эпизоды острых респираторных вирусных заболеваний со склонностью к затяжному течению и присоединению бактериальных осложнений. Как правило, данные нейтропении не нуждаются в специфическом лечении и хорошо поддаются терапии стандартными противовирусными и антибактериальными лекарственными средствами.

Детская нейтропения средней степени выраженности характеризуется склонностью к рецидивирующим гнойно-септическим заболеваниям, вплоть до возникновения признаков инфекционно-токсического шока.

Тяжелая степень нейтропении в детском возрасте всегда сопровождается тяжелым интоксикационным синдромом, гектическим типом лихорадки и тяжелыми гнойно-дестуктивными осложнениями с локализацией в грудной, ротовой и брюшной полостях. При условии неправильного лечения данное состояние быстро осложняется развитием признаков генерализованного сепсиса, часто заканчивающегося летальным исходом.

При установлении диагноза обязательными критериями являются:

- определение факта отягощенной наследственности по данной патологии;

- оценка клинических симптомов, имеющихся у ребенка, а также тщательный первичный объективный осмотр;

- еженедельная оценка гемограммы с обязательным подсчетом всех типов кровяных клеток (в случае циклической нейтропении гемограмма оценивается не менее двух раз в неделю на протяжении двух месяцев);

- при определении среднетяжелой нейтропении целесообразно выполнение миелограммы;

- при вирус-ассоциированной нейтропении необходимо исследование сыворотки крови на предмет нарастания титра антигранулоцитарных антител;

- при наличии гнойно-некротических очагов следует производить бактериальный посев крови на предмет определения специфической флоры, провоцирующей нейтропеническое состояние.

В детском возрасте могут наблюдаться не только вторичные нейтропенические состояния, но и первичные наследственные нейтропении, каждая из которых имеет свои особенности течения и общие признаки.

Общими критериями, характерными для всех наследственных нейтропений, являются: факт отягощенной наследственности, дебют клинико-лабораторных проявлений в течение первых месяцев жизни ребенка, генетические дефекты выявляются молекулярно-биологическими методами диагностики.

К тяжелым формам наследственной нейтропении относится синдром Костмана, который характеризуется аутосомно-рецессивной передачей дефектного гена, однако может наблюдаться и спорадическая заболеваемость. При данной патологии уже в период новорожденности у ребенка наблюдаются частые эпизоды бактериально-инфекционных заболеваний со склонностью к рецидивирующему течению.

При синдроме Костмана отмечается выраженное количественное снижение показателей нейтрофильных гранулоцитов в крови вплоть до развития агранулоцитоза (в 1 мкл менее 300 нейтрофилов). Дети с синдромом Костмана относятся к группе риска по заболеваемости острым миелобластным лейкозом и миелопластическим синдромом. Заболевание синдромом Костмана является обоснованием для назначения пожизненной специфической терапии с применением колониестимулирующих факторов (Филграстим подкожно в суточной дозе 6 мкг/кг веса ребенка). В случае неэффективности колониестимулирующей терапии больному ребенку рекомендуется выполнение аллогенной трансплантации костного мозга.

Еще одной формой наследственной нейтропении, сопровождающейся нарушением малой активностью выхода нейтрофильных гранулоцитов из костномозгового канала, так называемая «миелокахексия». Данный тип нейтропении обусловлен ассоциированными изменениями, проявляющимися в ускоренном апоптозе гранулоцитов в костном мозге и сниженном хемотаксисе. В течение первого года жизни у ребенка наблюдается относительная нейтропения ассоциированная с выраженной эозинофилией и повышенным уровнем моноцитов в периферической крови. При присоединении бактериальной инфекции отмечается выраженный нейтрофильный лейкоцитоз, который быстро трансформируется в лейкопению.

Редкой формой наследственного нейтропенического синдрома, наблюдающегося в детском возрасте, является циклическая нейтропения, которая наследуется исключительно рецессивным путем. Принципиальным отличием этого нейтропенического синдрома от других форм нейтропении является интермиттирующее течение с наличием кризов. «Циклической» эта нейтропения называется, так как имеет четкие временные рамки дебюта очередного криза (в среднем 3-8 суток) и четкий межприступный период (2 недели-3 месяца). С момента наступления криза у ребенка появляются яркие клинико-лабораторные признаки в виде резкого падения численности нейтрофильных гранулоцитов и одновременного моноцитоза и эозинофилии, появления очагов инфекции различной локализации с гнойным содержимым. После окончания нейтропенического криза у ребенка нормализуется общее состояние здоровья и показатели лейкоцитарной формулы крови.

Принципиальными подходами к лечению циклической нейтропении является назначение колониестимулирующих факторов за двое суток до предполагаемого наступления криза. Продолжительность специфического лечения зависит от скорости нормализации показателей гранулоцитов в периферической крови.

Фебрильная нейтропения

Фебрильная нейтропения или «нейтропеническая лихорадка» представляет собой острое тяжелое для пациента состояние, которое развивается в случае выраженного количественного снижения нейтрофильных гранулоцитов в периферической крови.

Характерными симптомами фебрильного нейтропенического синдрома является: фебрильная лихорадка, выраженный озноб, сменяющийся повышенной потливостью, повышение частоты сердечных сокращений и одновременное резкое снижение артериального систолического давления вплоть до развития признаков гипотензивного шока.

В связи с тем, что в организме человека отмечается выраженное снижение нейтрофильных лейкоцитов, ответственных за формирование иммунного ответа и формирование воспалительной реакции, часто у больного не удается диагностировать первичный очаг инфекции. И только при длительном течении заболевания, в условиях выраженного угнетения иммунитета, появляются гнойно-септические очаги различной локализации.

Фебрильная нейтропения чаще всего наблюдается у пациентов, которые неоднократно подвергались массивной цитостатической и лучевой терапии, применяющихся при злокачественных новообразованиях, и расценивается как гиперергическая реакция в ответ на токсическое воздействие лекарственных препаратов.

У пациентов, страдающих фебрильной нейтропенией, отмечается тяжелое течение инфекционных заболеваний, которые у здорового человека не вызывают длительного расстройства здоровья. В связи с резким угнетением иммунитета, у пациентов фебрильной нейтропенией отмечается быстрое распространение инфекции из первичного очага во все ткани и органы, тем самым вызывая генерализованный сепсис.

Главными возбудителями инфекции при фебрильной нейтропении являются анаэробные микроорганизмы, клостридии и патогенные грамположительные кокки, а также реинфекция вирусами герпеса и цитомегаловируса.

После определения факта снижения уровня нейтрофильных гранулоцитов в сочетании с выраженным интоксикационным синдромом обязательным является забор крови и биологических жидкостей для определения чувствительности к антибактериальным препаратам различных групп с целью подбора адекватной и целесообразной схемы лечения.

В антибактериальном лечении фебрильной нейтропении следует придерживаться комбинированных схем лечения, основанных на сочетанном применении антибактериальных средств, влияющих как на положительную, так и на грамотрицательную флору (Аугментин 375 мг 2 раза в сутки перорально, Медаксон 1 г 1 р/сут. внутримышечно, Гентамицин в суточной дозе 2,4 мг/кг внутривенно). В связи с тем, что данные антибактериальные средства пагубно влияют как на патогенную флору, так и на собственную полезную кишечную микрофлору, тем самым вызывая распространение грибковой инфекции, обязательным является применение противогрибковых лекарственных средств (Флуконазол в суточной дозе 400 мг внутривенно или перорально).

Эффективность антибактериальной эмпирической терапии оценивается, как правило, в течение первых двое суток, и при отсутствии положительной динамики клинико-лабораторных показателей следует назначить массивное противогрибковое лечение (Амфотерицин В в суточной дозе 0,25 мг/кг внутривенно-капельно).

К неспецифическим симптоматическим методам лечения, применяющимся по строгим показаниям для облегчения состояния больного и профилактики возможных осложнений, относятся: трансфузия гранулоцитарной массы и введение гипериммунной плазмы методом внутривенной инфузии.

Доброкачественная нейтропения

Хроническая доброкачественная нейтропения представляет собой патологию крови, наблюдающуюся исключительно в детском возрасте продолжительностью не более двух лет и не требующую применения специфической терапии.

Регистрация у ребенка изменений анализа крови, подтверждающих нейтропению, является обоснованием для диспансерного наблюдения врачами различного профиля (гематолог, аллерголог-иммунолог, неонатолог, педиатр). Данная патология крови не вызывает тяжелых расстройств здоровья и психомоторного развития ребенка.

Какого-либо специфического этиопатогенетического фактора возникновения доброкачественной нейтропении в детском возрасте не существует и появление признаков изменений белой картины крови гематологи чаще всего связывают с несовершенностью системы крови, обусловленной недостаточной зрелостью кроветворной ткани.

Кроме пониженного количественного содержания нейтрофильных гранулоцитов в крови не выявляется никаких других изменений. Доброкачественная нейтропения характеризуется не тяжелым течением и практически в 100% случаев имеет благоприятный прогноз для жизни.

Из медикаментозных методов лечения доброкачественной нейтропении применяется только антибактериальные и противовирусные схемы терапии по медицинским показаниям, дозы которых не отличаются от обычных схем, применяющихся при бактериальной и вирусной инфекции у детей младшего возраста.

Лечение нейтропении

Выбор целесообразного метода лечения зависит не только от тяжести состояния пациента, но и наличия или отсутствия предполагаемых осложнений, а также индивидуальных особенностей организма. При определении тактики лечения пациента, целесообразно круглосуточное наблюдение за течением заболевания, в связи с чем, тяжелые формы нейтропении должны лечиться только в условиях стационара гематологического профиля.

В ситуации, когда имеет место подозрение на заболевание инфекционной природы, необходимо незамедлительно начать этиопатогенетическое лечение препаратами антибактериальной группы лекарственных средств в больших дозах, чем при той же патологии без нейтропении. При выборе подходящего антибактериального препарата следует учитывать антимикробную чувствительность наиболее распространенных возбудителей инфекционных заболеваний и их потенциальную токсичность.

Чаще всего антибактериальные средства вводят методом внутривенной инфузии через центральный венозный доступ, но подтверждение у пациента бактериемии, спровоцированной золотистым стафилококком, является показанием для удаления венозного катетера.

Длительность антибактериальной терапии может быть различна, в зависимости от формы нейтропении, возбудителя инфекции и степени выраженности нейтропении. Общепринятыми критериями эффективности антибактериального лечения считается улучшение состояния больного в течение первых 72 часов, и отсутствие положительной динамики является обоснованием для смены антибиотика или увеличения дозы ранее применяемого антибактериального препарата.

Транзиторная форма нейтропении, наблюдающаяся после применения иммуносупрессивной терапии у онкологических пациентов, также нуждается в антибактериальном эмпирическом лечении, продолжительностью до увеличения показателя нейтрофильных гранулоцитов более 500/1 мкл.

Отсутствие положительной динамики состояния пациента при применении антибактериальной терапии может быть вызвано инфекциями с резистентными видами микроорганизмов, суперинфекцией, спровоцированной двумя и более видами бактерий, недостаточным сывороточным и тканевым уровнем антибиотиков или же инфекционным очагом ограниченной локализации (абсцесс).

Ассоциировано с антибактериальной терапией, длительно лихорадящим больным с нейтропенией рекомендовано назначение противогрибковой схемы лечения (Амфотерицин внутривенно-капельно 0,25 мг/кг в сутки). Применение противогрибковых препаратов с профилактической целью необоснованно и не обосновано при лечении нейтропении. В качестве антибактериального средства, применяющегося в профилактических целях больным с умеренно-выраженной нейтропенией, применяется Триметоприм-сульфаметоксазол в максимальной суточной дозе 100 мг, учитывая возможное проявление его побочных эффектов (кандидоз слизистых оболочек кишечника и ротовой полости, провокация резистентности микроорганизмов к воздействию антибактериальных средств, миелосупрессивное действие).

В последнее время широкое распространение получило медикаментозное лечение тяжелой формы нейтропении с применением колониестимулирующих факторов, особенно при фебрильном типе нейтропенического синдрома. Также областью применения этих препаратов является профилактика возможных инфекционных осложнений у пациентов, недавно перенесших трансплантацию костномозговой ткани. Препаратами выбора в данной ситуации являются колониестимулирующие факторы с доказанной эффективностью (Филграстим 5 мг/1 кг веса в сутки внутривенно, Молграмостин в суточной дозе 5 мкг/кг подкожно), которые применяются до нормализации показателей нейтрофильных гранулоцитов в крови.

Также в комплексное лечение нейтропении входит применение симптоматических препаратов, самостоятельно не влияющих на процесс улучшения пролиферации и созревания нейтрофилов, но оказывающих влияние на процесс их распределения и распада. К препаратам этой группы относятся глюкокортикоидные гормоны (Гидрокортизон в суточной дозе 250 мг), лекарственные средства, улучшающие метаболические процессы в организме (Пентоксил в суточной дозе 600 мг перорально, Лейкоген по 0,02 г 3 р/сут, Метилурацил по 2 г/сут), а также Фолиевую кислоту с расчетом суточной дозы 1 мг/1 кг веса.

Из оперативных методов лечения при нейтропении, обусловленной повышенным разрушением нейтрофильных гранулоцитов в селезенке, показано проведение спленэктомии. Абсолютными противопоказаниями к произведению данной операции является тяжелая степень нейтропенического синдрома и генерализованный инфекционный процесс.