Миеломная болезнь

миеломная болезнь фотоМиеломная болезнь – это заболевание лимфопролиферативного характера, морфологическим субстратом которого выступают плазматические клетки, вырабатывающие моноклональный иммуноглобулин. Миеломная болезнь или болезнь множественного поражения считается опухолевым заболеванием лимфатической системы с низкой степенью злокачественности. Впервые в нашей стране данное заболевание было описано в 1949 г. Г. А. Алексеевым.

Миеломная болезнь составляет около 1%  среди всех злокачественных онкопатологий, а среди  гемобластозов – 10%. Причём люди чёрной расы болеют гораздо чаще других, хотя заболевание встречается среди всех рас. Миеломная болезнь преимущественно поражает людей после сорока лет.

Сегодня это заболевание чаще обозначается плазмоцитомой или множественной миеломой. Такое понятие включает диссеминированный опухолевый процесс системы В-лимфоцитов, которые состоят из перерождённых клеток плазмы. Миеломная болезнь базируется на развитии самых главных признаков, таких как лабораторные и клинические, а также осложнений, к которым относятся миеломно-клеточные инфильтрации в костном мозге и образование раковыми клетками значительного количества парапротеина, которые являются неполноценными иммуноглобулинами. Кроме того, наблюдается снижение синтеза обычных иммуноглобулинов.

Миеломная болезнь причины

На данный момент этиология миеломной болезни пока не выяснена. Однако доказано, что миеломная болезнь, развивается как следствие ионизирующей радиации, которая считается предполагаемым фактором в этиологической причастности к возникновению данной болезни. Ig относятся к большинству глобулинов, которые вырабатываются злокачественными плазмоцитами после антигенной стимуляции. Любая такая клетка может синтезировать единственный эпитоп с ламбдой или каппой лёгкой цепью.

Бесконтрольный процесс синтеза моноклональных М-протеинов приводит к опухолевым трансформациям отдельных клеток-предшественниц. Считается, что миеломная болезнь продуцирует эти клетки, которыми могут быть полипотентные стволовые клетки. Для этого заболевания характерны множественные хромосомные нарушения, такие как моносомия тринадцатой хромосомы, трисомия третьей, пятой, седьмой, девятой, одиннадцатой, пятнадцатой и девятнадцатой хромосом. Очень часто происходят нарушения в структуре первой хромосомы, не имеющей специфического дефекта.

От опухолевых изменений клеток-предшественниц до клинической симптоматики протекает характерная стадия, которая длится двадцать, а иногда тридцать лет. Плазматическая клетка, прошедшая малигнизацию, способна проникать в почки, костную ткань и формировать симптоматику миеломной болезни в виде распространённого многоочагового опухолевого процесса. В некоторых случаях злокачественные клетки делятся и размножаются локально, что даёт начало в развитии солитарных плазмоцитом. Эти опухоли образуются в результате секреции М-протеина, что в дальнейшем становится причиной в возникновении явной клинической картины миеломной болезни.

Этиологический фактор в образовании миеломной болезни связан с пролиферацией патологического характера плазматических клеток. Данный процесс происходит в основном в костном мозге и иногда в очагах экстрамедуллярного поражения. Исследования на животных подтверждают, что в развитии опухолевых плазмоцитов принимают участие средовые и генетические факторы. Но роль этих факторов у человека пока не доказана. Существуют также сведения о случаях семейной миеломной болезни, но точных свидетельств о её предрасположенности на генетическом уровне у человека тоже пока нет.

Таким образом, в этиологии миеломной болезни предполагается роль двух факторов. Как правило, это ионизирующая радиация и мутации в клетках-предшественницах.

Миеломная болезнь симптомы

Для клиницистов миеломная болезнь своими многочисленными проявлениями ставит довольно сложные задачи. Симптоматика заболевания условно делится на проявления, которые, как правило, связаны с местной локализацией опухоли, а также с воздействием продуктов злокачественных клеток. Ими являются метаболиты и иммуноглобулины моноклонального свойства.

В 70% первым симптомом миеломной болезни отмечена боль в костях, для которой характерно локальное и острое начало, обусловленное небольшой травмой, но без переломов. Как правило, боль мигрирует по организму, она иногда может беспокоить больного ночью и возникать после смены положения тела. Очень часто боль может появляться в области грудной клетки, однако, поражения могут затрагивать тазовые и трубчатые длинные кости.

Образование болей в суставах говорит об амилоидозе. Для определённой стадии болезни характерно обязательное возникновение анемии, в результате которой появляется характерная слабость и быстро возникающая утомляемость.

Миеломная болезнь очень редко характеризуется такими симптомами, как снижение веса и лихорадочное состояние. Однако эти симптомы появляются при далеко зашедшей степени тяжести, а также после присоединения инфекции. У 7% пациентов возникают кровотечения в виде осложнений миеломной болезни. В дебюте заболевания выявляется гиперкальциемия, которая обусловлена рвотой, запорами, жаждой, полиурией с присоединением спутанности сознания и иногда даже комы. Миеломная болезнь может начаться почечной недостаточностью, которая очень быстро переходит в олигурию и нуждается в незамедлительном гемодиализе.

Изменения физикального характера могут быть в самом начале заболевания минимальными. У больных отмечается бледность со стороны кожных покровов и недостаточная работа сердца, в результате незначительного количества костного мозга. В участках остиолиза при пальпации определяется бугристая и болезненная поверхность кости. После сдавливания спинного мозга или нервных окончаний вследствие переломов или разрушений позвоночника, а также различных отложений вне костей появляется ишиас, параплегия, нарушается моторика и теряется контроль над сфинктерами. Очень редко встречается гепатоспленомегалия с умеренным увеличением печени в 26%.

Довольно часто выявляются поражения костей к моменту развития клинической картины. На основании рентгенографии в 80% миеломная болезнь поражает костную ткань. Деформация костей приводит к остеопорозу генерализованного характера, остеолизу с единичными или множественными очагами, к своеобразным переломам, а также повреждениям, которые могут захватывать и близлежащие мягкие ткани. Самые незначительные травмы вызывают различные переломы. Также очень часто поражениям подвергаются кости таза и черепа, позвонки и рёбра. При поражении миеломной болезнью нижней челюсти возникает её перелом в процессе еды.

Одним из опасных осложнений заболевания считается нарушение работы почек. Эта дисфункция выявляется у половины больных на момент постановки диагноза миеломной болезни и является основополагающей причиной в летальном исходе пациентов. Функция почек относится к важнейшему единичному фактору, который определяет прогнозирование миеломной болезни. В основе этих нарушений работы почек могут лежать различные механизмы, которые приводят к развитию почечной недостаточности в острой форме или хронической, нефротическому синдрому или вызывать синдром Фанкони. А, кроме того, появляются симптомы в виде гиперурикемии, гиперкальциемии и повышенного образования вязкости крови. В сыворотке увеличивается уровень кальция, а полиурия и рвота, приводят к потере воды.

Миеломная болезнь характеризуется поражениями нервной системы в результате проникновения патологического процесса в нервные отростки или спинной мозг, а также как следствие гиперкальциемии или вязкости крови. Иногда можно наблюдать симптомы полиневропатии в результате амилоидоза. Практически в 30% отмечается компрессионное состояние спинного мозга и поражение конского хвоста. Радикулопатия развивается после распространения патологического процесса с позвонков на пространства экстрадурального характера. Очень часто появляются характерные боли в спине, которые предшествуют параплегалиям. В результате компрессии появляется слабость в мышцах, теряется чувствительность, нарушается мочеиспускание, которые приводят к парезам.

Наиболее часто миеломная болезнь локализуется в отделе грудной клетки, что удаётся установить с помощью рентгенологического и томографического обследования.

Невропатия периферической локализации встречается очень редко. А если к ней присоединяется амилоидоз, то развивается синдром запястного канала. Также можно встретить невропатию периферического сенсомоторного свойства в виде чулок-перчаток. Она может проявляться и при отсутствии отложений амилоидного типа; возникать на фоне солитарного поражения или множественных очагов миеломной болезни. Отмечается определённая связь между невропатией и остеосклеротическими изменениями, а также полицитемии, кожной пигментации и утолщением фаланг пальцев. В эти моменты повышается белок в спинномозговой жидкости. Вследствие поражения миеломной болезнью костей черепа развиваются параличи нервов черепно-мозговых отделов, а при поражении костей орбиты  нарушаются функции глазодвигательного и зрительного нервов с последующей офтальмоплегалией.

В 10% у пациентов при миеломной болезни наблюдается синдром макроглобулинемии. Именно синдром повышенной вязкости становится причиной кровотечений из носа и дёсен. Также больные очень часто теряют зрение, и самым постоянным симптомом заболевания является ретинопатия. Она характеризуется кровоизлияниями пламенеющего характера, венами, которые расширены и извиты, тромбозом вены сетчатки, отёчностью зрительного нерва. Неврологическая симптоматика очень богата. Она может начинаться в виде сонливости, болей в голове или головокружения, а затем переходить в такие состояния, как потеря сознания и кома.

В 20% отмечается гиперкальциемия, которая возникает при резорбции костей остеокластами. Это проявляется отсутствием аппетита, расстройствами желудка в виде тошноты, рвоты и запорами. Гораздо позже появляется сонливое состояние со спутанным сознанием, переходящее в коматозное состояние. Развивается полидипсия и полиурия, а затем кальций откладывается в почках, происходит обезвоживание организма, что становятся причиной почечной недостаточности.

В 15% при меломной болезни появляется осложнение в виде кровоточивости.

Очень часто миеломная болезнь снижает способность к противостоянию инфекциям. Практически у половины больных на разных стадиях заболевания развивается тяжёлая форма инфекционного осложнения, которая становится причиной частых случаев летального исхода. Самыми  распространёнными являются инфекции мочевыводящих путей и дыхательной системы, к возбудителям которых относятся Н. influenzae, пневмококк, менингококк, кишечные бактерии, а также вирус герпеса.

Миеломная болезнь стадии

На данный момент общепризнанна система стадирования по S.Salmon и B.Durie, которая основана на зависимости массы злокачественных клеток с показателями лабораторного и клинического свойства, а также прогнозировании миеломной болезни.

В настоящее время, существует и другая система, в основе которой лежит определение таких параметров, как β2-микроглобулин и альбумин в сыворотке. Первым, в данном случае, является низкомолекулярный белок, который вырабатывается с помощью ядерных клеток и выделяется с мочой. Для сывороточного альбумина характерно непрямое содержание ИЛ-6 остеокластактивирующего и ростового фактора. Такая же система стадий при миеломной болезни предложена IMWG, которая является международной группой в изучении этого заболевания.

При использовании классификации миеломной болезни иммунохимического свойства выделяют пять форм заболевания: Бенс-джонса, A, E, G и D. Среди редких форм можно выделить несекретирующую и М-миелому. В 50% обнаруживают G-миелому, в 25% – А-миелому, в 1% – D-миелому, остальные встречаются в незначительном отношении и довольно редко.

Стадия миеломной болезни зависит от массы самого опухолевого очага. Поэтому для этого патологического заболевания характерно три стадии болезни. Масса клеток опухоли до 0,7 мг/м 2 (низкая) свойственна первой стадии миеломной болезни, от 0,7 до 1,3 мг/м 2 (средняя) –  второй стадии, более 1,3 мг/м 2 (высокая) – третья стадия.

Миеломная болезнь диагностика

Для постановки диагноза пользуются тремя основными критериями. Как правило, во-первых, необходимо выявить клональные плазматические клетки, при использовании миелограммы, и плазмоклеточную опухоль при биопсии материала из поражённого очага. Во-вторых, определить моноклональный lg в сыворотке крови и моче. В-третьих, обнаружить признаки поражения тканей и органов, которые имеют связь с миеломной болезнью: гиперкальциемия, почечная недостаточность, анемия, остеопороз или лизисные очаги в костях.

При диагностировании миеломной болезни особая роль принадлежит имеющемуся плазмоклеточному опухолевому поражению. Это позволяет выявить пациентов с заболеванием в активной или симптоматической форме.

Для диагностики миеломной болезни применяют рентгенологическое исследование костей черепа, ключиц, грудины, лопаток, рёбер, всех отделов позвоночника, костей таза, бедренных и плечевых костей, а также других отделов скелета по клиническим показаниям. Биохимическое исследование крови позволяет определить общий белок, альбумин, кальций, креатинин, мочевую кислоту, щелочную фосфатазу, ЛДГ, трансаминазу и билирубин. В общем анализе крови подсчитывают лейкоцитарную формулу и число тромбоцитов. Радиальная иммунодиффузия позволяет определить уровень иммуноглобулинов в крови. Используется электрофорез для выявления денситометрии.

Также собирается моча для общего анализа и по Зимницкому, для определения потери белка в суточной моче. А также выявляют уровень парапротеина с помощью иммунофиксации белков и электрофореза.

Ещё используют дополнительные методы диагностики такие, как МРТ всего позвоночника, цитогенетические исследования, иммунофенотипирование раковых клеток.

Миеломная болезнь лечение

На первой стадии (А) при вялотекущей форме миеломной болезни лечение не требует незамедлительной терапии. Только при появлении увеличенного парапротеина, геморрагического и гипервискозного синдромов, при прогрессировании поражений остеолитического характера, таких как боли в костях, компрессия спинного мозга и позвоночника, патологические переломы, гиперкальциемия, нарушение работы почек, амилоидоз, анемический синдром и осложнения в виде инфекций, приступают к назначению специфического лечения.

При компрессии мозга в спинномозговом канале проводят ламинэктомию и кифопластику в комплексном лечении Дексаметазоном, локальным облучением, а при патологических переломах костей применяют ортопедические фиксации.

Метод лучевой терапии при миеломной болезни считается паллиативным лечением локально расположенных поражений, особенно если выражен болевой синдром. Дозирование облучения составляет от 20 до 24 Гр на протяжении двух недель за пять – семь сеансов. Для терапии солитарных плазмоцитом назначают суммарное дозирование от 35 до 50 Гр. В основном лучевое облучение применяется для лечения поражённых костей черепа в области лица и основы.

К основному методу лечения пациентов с диагнозом миеломная болезнь относится полихимиотерапия с применением циклонеспецифических средств, особенно алкилирующих агентов, таких как Циклофосфамид, Мелфалан при поддержке кортикостероидами. Важно также учитывать, что все алкилирующие препараты могут стать причиной возникновения, в дальнейшем, миелодиспатического синдрома или острой формы миелолейкемии. Кроме того, накапливаемые токсические действия на костный мозг, которые нарушают продукцию стволовых клеток, могут помешать в проведении аутологической пересадки.

Чаще всего для лечения больных используются такие схемы химиотерапии, как протокол М 2, альтернирующие – VMCP/VBAP и AB/CM. Тем не менее, традиционное лечение миеломной болезни Алкераном и Преднизолоном, а также схемами полихимиотерапии не превышает пяти процентов в достижении абсолютной ремиссии и исчезновении парапротеина в моче и крови.

В лечении первичнорезистентной формы миеломной болезни и рецидивов рефрактерного характера, а также при почечной недостаточности или для быстрого достижения эффекта в лечении, стали широко применять в течение четырёх дней Винкристин, Дексаметазон и Доксорубицин с использованием круглосуточного введения препаратов. Эту же схему используют на протяжении трёх – четырёх курсов в качестве предварительной циторедуктивной терапии перед назначением химиотерапии высокими дозами (Мелфалан в 150–200 мг/м 2). А затем проводят пересадку стволовых клеток.

Очень эффективна на сегодняшний день пульсовая монотерапия с применением кортикостероидов в высоких дозах, например, Дексаметазона. Особенно это эффективно при гемоцитопении, истощении костного мозга и явлениях почечной недостаточности.

Для терапии миеломной болезни заавансированного типа используются полихимиотерапевтические схемы с Циспластином: DT-PACE, EDAP и DCEP.

За последние десятилетия всё большего признания получил Талидомид, как препарат спасения. В основе его механизма действия лежит угнетение патологического ангиогенеза. Также имеются свидетельства успешного комбинирования Талидомида со схемами полихимиотерапии, Мелфаланом и Дексаметазоном. Поэтому такое сочетание в высоких дозах успешно может заменить VAD перед аутологической пересадкой. Кроме того, нет необходимости в длительном лечении суточными вливаниями во избежание тромбозов. Как правило, Талидомид переносится пациентами благополучно. Чаще всего отмечаются запоры, сонливое состояние и нейропатия периферического характера. А вот производные этого препарата не имеют таких побочных действий, кроме миелосупрессии.

Среди антиангиогенных препаратов в лечении миеломной болезни выделяют препарат, в основе которого лежит акулий хрящ. Он используется в очищенном виде и угнетает раковый ангиогенез.

Также в качестве лечения этого тяжёлого и сложного заболевания применяется протеасомный ингибитор Бортезомиба. Этот препарат непосредственно угнетает пролиферацию и индуцирует апоптоз в злокачественных клетках. Также он не допускает взаимодействующих процессов между миеломными клетками и микроокружением, угнетает молекулярную адгезию на поверхности клетки.

Эффективным препаратом в лечении миеломной болезни является Триоксид мышьяка. Он кроме уничтожения опухолевых клеток стимулирует молекулы, которые расположены на клетках миеломной болезни, что помогает распознать их иммунной системе.

Высокодозная терапия с последующей пересадкой стволовых клеток в основном используется для лечения больных моложе 65 лет, как с первичными, так и с рецидивными формами заболевания.

При планировании терапии высокими дозами предпочтение отдаётся Дексаметазону, схемам полихимиотерапии и схеме VAD с Циспластином. Все данные манипуляции могут сочетаться с Талидомидом или производными препаратами.

Некоторые учёные-медики в 41% достигли абсолютной ремиссии и в 42% – частичной ремиссии после применения тотального метода лечения, который включает отличные индукционные режимы полихимиотерапии (EDAP и VAD), тандемную высокодозную терапию с пересадкой и поддерживающую терапию в виде интерферона до появления рецидивов.

Миеломная болезнь является опухолевым заболеванием, при котором растущие клетки имеют малую фракцию, т.е. их незначительное количество находится в клеточном цикле. Именно поэтому длительное время (несколько лет) применяется Интерферон, который поддерживает организм по достижении ремиссии.

Для профилактического лечения миеломной болезни с системным остеопорозом и остеолитическими поражениями применяется Клодронат внутривенно или внутрь, Золедронат и Памидронат, которые способны угнетать злокачественную гиперактивность остеокластов, а также их вызревание. После длительного использования этих препаратов на протяжении более одного года кости прекращают подвергаться резорбции, уменьшаются боли в костях, снижаются переломы и гиперкальциемия.

Бифосфонаты показаны в лечении миеломной болезни всем больным, особенно тем, кто имеет поражения костей литического свойства, с признаками остеопороза и костной болью. А вот продолжительность такого лечения пока не установлена. Имеются также доказательства, что бифосфонаты не только угнетают остеокласты, но и напрямую оказывают противоопухолевые действия на клетки злокачественного заболевания. Также надо всегда помнить, что бифосфонаты могут оказывать нефротическое действие.

Для лечения многих больных с миеломной болезнью широко применяется гемосорбция и плазмофорез, особенно это касается гипервискозного синдрома, почечной недостаточности, довольно высокого уровня парапротеина в крови. В терапии с гиперкальциемией кроме кортикостероидных препаратов используют гидратацию, а затем назначают диуретики и немедленное внутривенное введение бифосфонатов.

Также назначаются больным миеломной болезнью заместительные трансфузии эритроцитарной массы и препараты эритропоэтина при анемии.

Миеломная болезнь прогноз

Современные методы лечения продлевают жизнь пациентам с миеломной болезнью в основном до четырёх лет вместо одного или двух лет без соответствующего лечения.

Как правило, продолжительность жизни больных зависит от чувствительности к полихимиотерапевтическому лечению цитостатическими препаратами. Больные при первичных рецидивах после лечения выживают в среднем не менее года. А вот при длительной терапии цитостатиками в 5% учащаются случаи развития лейкозов острых форм, когда это заболевание практически не встречается у больных, не проходивших лечение.

Конечно, продолжительность жизни многих пациентов зависит от той стадии заболевания, на которой была диагностирована миеломная болезнь. Кроме того, на продолжительность жизни влияют три важнейших фактора, такие как уровень мочевины и гемоглобина в крови, а также клиническая симптоматика больного.

Причинами летального исхода могут стать прогрессирующие процессы миеломной болезни, заражение крови (сепсис), почечная недостаточность, иногда инфаркт миокарда и инсульт.