Лимфогранулематоз

лимфогранулематоз фотоЛимфогранулематоз – это патологическое гранулематозно-опухолевое поражение лимфатической системы, которое ещё называется лимфомой Ходжкина. Лимфогранулематоз впервые в 1832 году описал врач Томас Ходжкин, объяснивший несколько моментов протекания болезни. Вначале обычно увеличиваются лимфоузлы и селезёнка, затем появляется лихорадка и кахексия, впоследствии приводящие больных к летальному исходу. А уже в 1875 году Кутарев провёл первые гистологические исследования лимфоузла, который был удалён при жизни пациента.

В 1890 году русским  учёным Березовским была описана гистологическая картина лимфогранулематоза. Им были выявлены патогномоничные гигантские клетки, характерные для этого заболевания. А уже венскими паталогоанатомами в 1897–1898 годах была описана полиморфно-клеточная гранулёма, имеющая гигантские многоядерные клетки, которые позднее получили название клеток Березовского-Рид-Штернберга.

Необходимость в изучении лимфогранулематоза объясняется поражением больных, начиная с молодого возраста (в основном – от 15 до 40 лет). Также это заболевание характеризуется волнообразностью своего протекания. Первое течение приходится на двадцатилетний возраст, а второе – после 60 лет.

Лимфогранулематоз занимает десятое место среди онкологических патологий, при котором наибольший процент поражений приходится на мужчин, чем на женщин.

Лимфогранулематоз причины

До недавнего прошлого лимфогранулематоз рассматривался как заболевание инфекционного происхождения. Считалось, что его возбудителем может быть палочка туберкулеза. Реже эта роль предписывалась стрептококку, кишечной палочке, бледной спирохете и дифтерийной бацилле. Также выдвигались предположения о вирусной этиологии лимфогранулематоза, но это тоже не подтвердилось.

На данный момент установлено, что опухолевое новообразование (гематосаркомы и лейкозы) считается определённой патологией кроветворной системы, а злокачественные клетки Березовского – Штернберга являются причиной развития лимфогранулематоза.

Также не до конца выяснены определённые факторы жизни, которые могут способствовать возникновению заболевания. К ним можно отнести образ жизни, вредные привычки, характер питания и профессиональные вредности. Некоторые исследования приводят данные о возможном риске возникновения лимфогранулематоза у лиц, которые переболели инфекционным мононуклеозом или кожными болезнями, работающих на швейном или деревообрабатывающем производстве, в сельском хозяйстве, а также среди химиков и врачей.

Зарегистрированы случаи лимфогранулематоза среди нескольких членов в одной семье или в одном коллективе. Это даёт предположение, о существовании роли слабовирулентной инфекции вирусной этиологии и генетического предрасположения организма, однако, окончательных доказательств этому ещё нет. Таким образом, определённые и точные причины возникновения лимфогранулематоза пока не найдены.

Лимфогранулематоз симптомы

Клиническая картина лимфогранулематоза характеризуется двумя видами: естественным и хроническим.

При естественном течении лимфогранулематоза происходит чередование процессов обострения и ремиссии, но иногда заболевание приобретает бурное, острое начало с высокими подъёмами температуры, проливными потоотделениями и распространением опухоли в различные внутренние органы. Без оказания медицинской помощи такие пациенты могут погибнуть в течение нескольких недель с момента появления патологического процесса или в ближайшие месяцы.

Но в основном в 90%, лимфогранулематоз является хроническим, с периодическими обострениями, в результате которых патологический процесс переходит на новые лимфатические узлы, ткани и органы.

На протекание лимфогранулематоза неблагоприятно влияют некоторые факторы, такие, как солнечная радиация, беременность и физиопроцедуры.

Для клинической симптоматики заболевания характерны местные и общие признаки. Во время диагностирования патологии большое значение могут иметь общие проявления. Среди них выделяют увеличение различных групп лимфоузлов и появление патологических поражений в тканях и внутренних органах. В первую очередь поражаются периферические лимфоузлы, для которых характерно увеличение размеров без особых причин, или же это может совпасть с простудными заболеваниями. Такие лимфоузлы при пальпации имеют неодинаковую округлую или овальную форму с эластической консистенцией. Как правило, они не соединены друг с другом и с соседними тканями, подвижны и безболезненны. Кожа не имеет изменений и её свободно можно собрать в складку, свищи не появляются.

В 80% лимфогранулематоз поражает лимфоузлы, расположенные в области шеи. Её окружность увеличивается, контуры приобретают неровности, а иногда визуально заметны выпячивания лимфатических узлов, если они поражаются во множественном количестве. На момент посещения врача практически у 25% больных одновременно пальпируются с шейными лимфатическими узлами и значительно увеличенные надключичные.

Очень редко диагностируют при первичном лимфогранулематозе подмышечные и паховые лимфатические узлы. Гораздо чаще происходит одновременное поражение этих лимфоузлов с шейными лимфатическими узлами или средостенными. Иногда заболевание может начаться с воспаления затылочных, поднижнечелюстных и околоушных лимфоузлов.

У 20% больных лимфогранулематоз поражает лимфатические узлы средостения. Диагностирование этого периода заболевания возможно при случайном рентгенологическом исследовании лёгких. А вот клиническая картина в течении длительного периода не проявляется никакими симптомами, но когда лимфоузлы увеличиваются на значительные размеры, то больные жалуются на затруднённое дыхание, одышку, боли в груди и кашель.

При перкуссии невозможно определить маленькие размеры лимфатических узлов. А вот увеличенные конгломераты притупляют перкуторный звук, и дыхание ослабляется в больших и малых участках грудной клетки. На более поздних стадиях заболевания, после сдавления лимфоузлами грудного протока или при присоединении инфекции второго плана, образуется плеврит. Иногда у больных появляется медиастинальный синдром компрессионного характера или ателектаз лёгкого.

В редких случаях можно встретить поражение забрюшинных лимфоузлов или подвздошных при первичной форме лимфогранулематоза. Такое поражение протекает без особых видимых клинических симптомов. Только во время множественного поражения появляются боли постоянного или периодического характера в области поясницы, живота, нижних конечностях; вздутие живота и расстройство стула.

При значительном увеличении лимфоузлов в подвздошной области происходит нарушение оттока лимфы из конечностей, что является следствием отёчности дистальных отделов стопы и голени.

Лимфогранулематоз поражает и внутренние органы. Второе место после лимфатических узлов по поражению занимает селезёнка. Однако клиническими симптомами это никак не проявляется. При пальпации селезёнка практически в норме и не достигает больших размеров, поэтому её трудно прощупать и удаётся это сделать только при множественных и крупных поражениях органа.

Гораздо реже встречается лимфогранулематоз других органов с первичными проявлениями заболевания. А в основном этот патологический процесс проходит в сочетании с поражением лимфоузлов и проявляется в виде болей, и симптомами, связанными с нарушениями функций этих органов.

При поражении лимфогранулематозом костей, больные предъявляют жалобы на боли разной интенсивности и припухлость со стороны поражённого очага.

Иногда заболевание распространяется и на кожу. В таком случае появляются небольшие округлые инфильтраты и изъязвления, приобретающие тёмно-красный цвет или изменения в виде высыпаний, крапивницы, экземы, связанные с нарушениями иммунитета больных.

Практически у 50% пациентов отмечаются симптомы интоксикации, при которых повышается температура тела, появляется потоотделение по ночам, возникает зуд кожи и резкое снижение веса. Многие больные жалуются на состояние общей слабости, ломоту в   суставах, мышцах и костях, а также головную боль.

Существует три основных клинических симптома, которые ухудшают прогнозирование лимфогранулематоза. Во-первых, это потеря массы тела без определённых причин на протяжении полугода до десяти процентов. Во-вторых, это обильное ночное потоотделение. И, в-третьих, необъяснимый подъём температуры тела выше 39˚С на протяжении трёх дней.

Проявление генерализованного кожного зуда относится тоже к симптомам интоксикации.

Лимфогранулематоз поражает костный мозг без специфических особенностей и его диагностируют в 5%, а при аутопсии в 30% случаев.

Стадии лимфогранулематоза

Лимфогранулематоз обычно поражает лимфатические узлы, гораздо реже патологический процесс распространяется на селезенку, печень, легкие и другие органы. Поэтому проявления лимфогранулематоза  классифицируют как лимфатические и экстралимфатические.

При «лимфатических» поражаются лимфоузлы, селезенка, вилочковая железа, лимфоидное глоточное кольцо, червеобразный отрост­ок и  пейеровые бляшки. Все остальные поражения относятся к экстралимфатическим проявлениям заболевания.

Сегодня наибольшего распространения получила классификация лимфогранулематоза, которая была предложена в 1966 году Лукасем. Она различает четыре гистологических вида лимфогранулематоза: лимфогистиоцитарный, нодулярно-склеротический, смешанно-клеточный и ретикулярный.

Считается, что лимфогранулематоз развивается уницентрически. В первую очередь поражению подвергается один участок лимфоидной ткани в лимфатическом узле, а затем злокачественные клетки распространяются через лимфатическую систему к новым очагам, и там поражают новые лимфоузлы. Поэтому именно этим лимфогранулематоз и отличается от других патологических образований, так как может поражать лимфоидную ткань в отдалённых участках от основного злокачественного очага. В своё время это затрудняло разработку в делении лимфогранулематоза на стадии, которая окончательно была принята международной классификацией в 1971 году. Она рассматривает четыре стадии заболевания.

При первой или локальной стадии лимфогранулематоза поражается одна зона лимфатических узлов или одна экстралимфатическая ткань, а может быть, и орган.

При второй или регионарной стадии лимфогранулематоза поражаются две зоны лимфоузлов, а иногда и больше, локализующиеся с одной стороны диафрагмы. Но могут быть вовлечены в патологический процесс разные зоны лимфатических узлов одновременно с поражениями одной экстралимфатической ткани, органа, находящиеся с той же стороны диафрагмы.

При третьей или генерализованной стадии лимфогранулематоза поражаются зоны лимфатических узлов в единственном или множественном числе с двух сторон от диафрагмы. В этот процесс могут входить поражённая селезёнка, одна экстралимфатическая ткань или орган.

При четвёртой или диссеминированной стадии лимфогранулематоза диффузно поражается один или несколько экстралимфатических тканей или органов с одновременным поражением или без него, лимфоузлов.

Кроме этого, при имеющихся у пациентов симптомах интоксикации, к стадии добавляют индекс – «Б» а при отсутствии – «А». Также известно, что прогноз лимфогранулематоза ухудшается при присоединении этих симптомов к стадиям патологического процесса.

Лимфогранулематоз у детей

Эта злокачественная патология встречается среди детей в соотношении 1:100000. А это гораздо ниже, чем среди взрослых. Лимфогранулематоз также не поражает детей до первого года жизни. Основной пик заболевания приходится на дошкольный возраст. К тому же до десяти лет эта возрастная группа среди мальчиков в заболеваемости преобладает над девочками. А уже с 15–16 лет соотношение между полами выравнивается.

Детский лимфогранулематоз характеризуется злокачественными изменениями лимфоидной ткани и распространением лимфогранулём в лимфатические узлы и соматические органы. Как правило, лимфогранулематоз переходит от одного поражённого участка к другому.

У детей в основном диагностируют шейную лимфаденопатию, для которой характерны различные воспалительные процессы в носо-и ротоглотке. Как правило, к этим изменениям присоединяются поражения верхнешейных и подчелюстных лимфоузлов. А вот уже при поражении надключичных и нижнешейных возникает подозрение по поводу лимфогранулематоза. Иногда (в 20% случаев) в патологический процесс вовлекаются подмышечные лимфатические узлы, и в менее 5% – паховые.

Если затрагиваются в большом количестве лимфоузлы средостения, то поражаются и ткань лёгкого, и плевра, и перикард, и грудная клетка с возможным развитием компрессионного синдрома. В это время лицо ребёнка становится одутловатым с признаками цианоза, развивается кашель мучающего характера и одышка при незначительных физических нагрузках, а также тахикардия.

При редком поражении поддиафрагмальных лимфатических узлов дети не предъявляют особых жалоб. Затем в патологический процесс присоединяется селезёнка, а в редких случаях – печень. У ребёнка появляется высокая температура тела, слабость, ночное потоотделение, снижается аппетит, он становится постоянно сонливым и апатичным. При анализе крови возможно увеличение СОЭ. При лимфогранулематозе четвёртой стадии (диссеминированной) определяется снижение эритроцитов и тромбоцитов в крови. Поэтому при данных проявлениях в обязательном порядке назначается биопсия.

Ещё отмечают определённые признаки активности патологического процесса. К ним относятся: повышенный уровень гаптоглобина, наличие увеличенного количества церулоплазмина, фибриногена и лактатдегидрогеназы.

При поражениях лимфогранулематозом внутригрудных лимфатических узлов у ребёнка появляется кашель, начинающийся покашливанием и переходящий в приступы. Ребёнок постоянно жалуется на боли в груди или в сердце, усиливающиеся при очередном приступе кашля.

У детей при лимфогранулематозе отмечается поражение парааортальных лимфоузлов, которые расположены рядом с сосудами, в области ворот печени, почек и селезёнки. При поражениях забрюшинных лимфоузлов в сочетании с селезёнкой дети жалуются на появление периодических болей в животе разной интенсивности.

Лимфогранулематоз практически изменяет все ткани и органы в организме больных детей. К экстранодальным поражениям можно отнести легочную ткань, кости, плевру и печень. Гораздо реже лимфогранулематоз изменяет костный мозг.

Чтобы диагностировать у детей данное злокачественное поражение, в США в 1971 году, были приняты определённые виды обследования, которые необходимы для правильного определения стадии лимфогранулематоза и выбора его лечения. В первую очередь, когда собирают анамнез ребёнка, особое внимание концентрируют на всех симптомах. Затем, при необходимости, делают биопсию и проводят осмотр поражённых зон. После этого назначают лабораторные анализы, для определения биохимических показателей. Обязательным исследованием является рентгенография органов грудной клетки в разных проекциях как прямой, так и боковой, а также проведение компьютерной томографии. При тех случаях, когда существуют подозрения на патологические изменения костного мозга, назначается трепанобиопсия, а на поражения костей, почек и печени – сканирование.

Лимфогранулематоз лечение

К главным методам лечения патологического процесса в лимфосистеме относятся лекарственный метод, лучевая терапия и их комбинирование.

Однако в последние несколько десятилетий одним из способов лечения лимфогранулематоза оставалось хирургическое иссечение поражённых лимфоузлов. Но уже в девятнадцатом веке было установлено, что оперативные вмешательства приводят к распространению патологического процесса. Поэтому лечение лимфогранулематоза ограничили общеукрепляющими средствами.

Первые облучения лимфатических узлов были сделаны в 1901 году у двух пациентов с лимфогранулематозом. А в 1906 году этот метод лечения появился и в России. Но только с 1940 годов к лучевой терапии была добавлена химиотерапия. Первым химиотерапевтическим препаратом стал Мустарген, входящий в группу хлорэтиламиноз. С 1947 года Ларионов использует его аналог – эмбихин. Однако до шестидесятых годов прошлого столетия химиопрепараты для лечения лимфогранулематоза применялись нерегулярно. Это, как правило, выглядело паллиативно и носило исследовательский характер. В основе лечения заболевания оставалось облучение, но с начала 1960 года был предложен новейший курс лекарственной терапии – это МОРР.

Для радикального лечения облучением, как самостоятельной терапии, общая доза на поражённые очаги составляет 40 Гр за четыре или шесть недель, а для профилактических зон – 30–50 Гр на три или четыре недели. Этот метод лечения назначается больным в I А– II А патологических стадиях лимфогранулематоза с благоприятными прогнозами.

За последнее время всё большего распространения получили комбинированные программы терапии. Больным, которым установили диагноз благоприятного прогноза лимфогранулематоза, проводят терапию по определённой программе: два курса полихимиотерапии по любой схеме из первой линии, облучение на поражённые зоны при дозе в 36 Гр, два цикла лекарственной терапии по выбранной схеме, которая назначалась до облучения.

Комбинированная терапия относится к методу, считающимся выбором больных I, II (I Е –II Е) стадий лимфогранулематоза с неблагоприятными прогнозами. Терапию в этом случае начинают с полихимиотерапии. По объёмам такое лечение всегда намного больше, чем с благоприятным прогнозом. Здесь применяют программу в три курса полихимиотерапии из любой схемы, относящихся к первой линии, лучевую терапию зон поражения (36 Гр), три консолидирующих курса химиотерапии.

Для лечения третьей стадии (А) лимфогранулематоза в основном применяется химиолучевая комбинированная терапия. Таким пациентам с благоприятным прогнозом назначают четыре курса полихимиотерапии первой линии, затем лучевое облучение для поражённых зон (30–40 Гр). А для пациентов с неблагоприятным прогнозом – 6–8 курсов химиотерапии из схем первой линии, облучение в 30 Гр (при абсолютной ремиссии) и 40 Гр (при остаточных опухолевых процессах). Больным третьей (Б) – четвёртой стадий с генерализацией процесса применяют цикловую химиотерапию.

К схемам первой линии относятся: МОРР, MVPP, CVPP, COPP, LVPP, ABVD.

Схема МОРР включает введение внутривенно таких препаратов как Эмбихина и Онковина; внутрь – Прокарбазина и Преднизолона с перерывами в две недели.

Схема MVPP, аналогичная МОРР, только Онковин заменили Винбластином  с перерывом между циклами в четыре недели.

Схема CVPP: перорально на протяжении двух недель назначают Прокарбизин и Преднизолон; в 1-й и 8-й дни внутривенно: Винбластин и Циклофосфан с перерывами в две недели.

Схема СОРР, идентичная CVPP, только Винбластин заменяют на Винкристин, с перерывом между курсами в две недели.

Схема LVPP,  похожая на CVPP, но с заменой Циклофосфана на Хлорбутин с первого по четырнадцатый день для приёма внутрь и перерывом между циклами в три или четыре недели.

Схема ABVD включает внутривенное введение в первый и четырнадцатый дни таких препаратов: ДТИК по 375 мг/м2, Блеомицин по 10 мг/м2, Винбластин по 6 мг/м2 и Адриамицин по 25мг/м2 с перерывами между циклами в две недели.

При использовании только цикловой химиотерапии для больных в любой стадии лимфогранулематоза лечение проводят до полного достижения ремиссии. Затем необходимо сделать ещё два контрольных курса. Абсолютного излечения у больных, имеющих генерализованные стадии лимфогранулематоза, ранее четвёртого курса полихимиотерапии достичь не удаётся. Поэтому необходимо провести минимальный курс всей программы в шесть циклов.

Для лечения поздних рецидивов патологических процессов, которые возникли через два года полного восстановления, используют такие же методы в лечении, что и при первом диагностировании заболевания.

Ранние рецидивы (до двух лет), не достигнувшие полной ремиссии, вызывают большие сложности в лечении. Больные первой и второй стадии лимфогранулематоза с благоприятным прогнозом при маргинальных рецидивах, которые появились через пять месяцев после облучения, проходят курс лучевой терапии в дозе 40 Гр. Всем остальным пациентам меняют химиотерапию.

В лечении ранних форм рецидивов генерализованного характера после химиолучевой терапии, для первично-резистентных больных и больных с непрекращающимися рецидивами назначают схемы второй линии или высокодозную химиотерапию (схема третьей линии).

К схемам второй линии относятся:

B-CAVe, в которую входят такие препараты, которые вводятся внутривенно в первый день – это Винбластин по 6 мг/м2 и Доксорубицин по 60 мг/м2, а Блеомицин тоже внутривенно по 5 мг/м2 в первый, двадцать восьмой и тридцать пятый дни и Ломустин по 100 мг/м2 внутрь. Курс повторяют на сорок второй день.

CEP: внутривенно капельно вводят с первого по пятый дни Этопозид по 100 мг/м2; внутрь – в первый день CCNU по 80 мг/м2 и преднизолон по 60 мг/м2 с первого по пятый дни. С повторением курса на 28-й день.

РЕСС: все препараты принимают внутрь – в первый день CCNU по 100 мг/м2, Этопозид по 200 мг/м2 с первого по третий дни, Лейкерон по 20 мг/м2 с первого по пятый и Преднизолон по 40 мг/м2 с первого по седьмой дни. Перерыв – три недели.

ABVD: назначают препараты только внутривенно. Это в 1-й и 14-й дни Блеомицин по 10 мг/м2 и Доксорубицин по 25 мг/м2; с первого по пятый дни – Имидазол-Карбоксамид по 175 мг/м2. Перерыв – четыре, шесть недель.

MOPP/ABV: внутривенно вводят в 1-й день – Онковин и Мустарген, а в 8-й день – Винбластин, Адриамицин и Блеомицин; внутрь – Натулан  и Преднизолон. С перерывом между циклами в три недели.

Высокодозная химиотерапия – это схема BEAM, включающая внутривенное введение таких препаратов, как Кармустин, Этопозид, Цитозар, Мелфалан в шестой день и трансплантация стволовых клеток на седьмой день.

Больным с третьей стадией лимфогранулематоза назначается спленэктомия при выраженных симптомах спленомегалии и при плохом кроветворении, которое препятствует цитостатическому лечению, после неэффективности химиолучевой терапии.

После выбранного и проведенного лечения, состояние больного подвергается определённой оценки. Существуют некоторые критерии, по которым проводят оценивание результатов лечения пациентов с лимфогранулематозом. Его проводят физикальным обследованием, рентгенологическим и ультрасонографическим исследованиями после третьего и шестого курсов терапии.

К основным критериям относятся полная и частичная ремиссии, стабилизация или прогрессирование. При полной ремиссии происходит абсолютное исчезновение всех клинических симптомов лимфогранулематоза, включая лабораторные показания об опухолевом процессе со сроком в четыре недели. Для частичной ремиссии характерно уменьшение патологического новообразования почти на 50%. Стабилизация говорит об уменьшении опухоли также на половину, при отсутствии и появлении новых злокачественных поражений на 25%. При прогрессировании, появляются новые очаги поражения и увеличиваются опухоли в размерах.

Лимфогранулематоз прогноз

Общая пятилетняя и без рецидивов выживаемость пациентов с лимфогранулематозом локальной формы при наддиафрагмальной локализации опухоли и комплексном лечении, составляет 90%. Для третьей стадии болезни типа А – 80% выживаемости, для этой же стадии типа Б – 60%, а для четвёртой – около 45%.