Холестаз

холестаз фотоХолестаз – это патологическое состояние, при котором отмечается уменьшение выделения желчи в тонкий отдел кишечника, возникающее в результате нарушения ее продукции или экскреции. В зависимости от этиопатогенетических механизмов развития нарушения поступления желчи в двенадцатиперстную кишку разделяют внепеченочный холестаз и внутрипеченочную его форму, имеющие принципиальные отличия в клинических проявлениях.

В большинстве ситуаций специалисты применяют термин «синдром холестаза», так как данное патологическое состояние не является самостоятельной нозологической формой. Патоморфологически данная патология проявляется в виде появления капель желчи в печеночных клетках и вокруг дилатированных каналикулов (внутрипеченочный холестаз). Если же имеет место внепеченочный вариант холестаза, капельки желчи скапливаются преимущественно вокруг дилатированных желчных протоков, а также в небольшом количестве непосредственно в печеночной паренхиме.

Холестаз печени при длительном течении провоцирует развитие структурных нарушений структуры печени обратимого и необратимого характера. В развернутой фазе патологического процесса отмечается расширение желчной капиллярной сети, формирование тромботических масс в сосудах, исчезновение ворсинчатого покрова в проекции канакулярных мембран и повышение проницаемости клеточных мембран, что является гистологическим критерием холестаза.

Хронический холестаз помимо вышеперечисленных изменений характеризуется образованием необратимых нарушений в виде развития желчных инфарктов, зон склероза и формирования микроабсцессов. Специалисты гастроэнтерологического профиля придерживаются мнения, что практически любая форма поражения печени, как структурной единицы, неизбежно провоцирует патогенетические механизмы холестаза. Кроме того, существует ряд патологий, сопровождающихся поражением протоков как внутрипеченочной, так и внепеченочной локализации.

Причины холестаза

Среди патологических состояний, способных провоцировать развитие холестаза выделяется большой спектр заболеваний, однако объединяет все эти этиологические факторы единый этиопатогенетический механизм развития холестаза. Так, основным звеном патогенеза является повреждающее влияние желчных кислот на печеночные клетки. Все заболевания и патологические состояния, являющиеся фоном для развития холестаза, принято разделять на две патогенетические категории: заболевания, сопровождающиеся нарушением продукции желчи в необходимом количестве и патологические состояния, нарушающие нормальный ток желчи.

Нарушение желчеобразовательной функции печени наблюдается при алкогольном поражении печеночной паренхимы, вирусном и токсическом влиянии на организм с преимущественной локализацией токсических агентов в печени. Кроме того, на процесс образования желчи оказывает негативное влияние нарушенная микрофлора в кишечнике, цирротические изменения печени и эндотоксемические состояния. К данной этиопатогенетической категории относится и внутрипеченочный холестаз беременных женщин.

На нормальный процесс оттока желчи оказывают негативное влияние патологические изменения желчевыводящих протоков (холангит, дуктопатия, болезнь Кароли), врожденные аномалии желчевыводящей протоковой системы, а также системный билиарный цирроз печени. Такие системные заболевания, как туберкулез, лимфогранулематоз и саркоидоз неизбежно провоцируют изменения в нормальном функционировании структур гепато-билиарной системы, но данные нарушения развиваются преимущественно на поздних стадиях основного заболевания.

Внутрипеченочный холестаз во всех ситуациях сопровождается избыточным накоплением желчных кислот не только в циркулирующей крови, но и в тканях различного типа с одновременным недостаточным их содержанием в просвете двенадцатиперстного отдела тонкого кишечника. Печеночный холестаз может протекать в нескольких формах. Так, при функциональном его варианте отмечается значительное замедление канальцевого тока желчи, а морфологический холестаз сопровождается значительным депонированием компонентов желчи в проекции гепатоцитов и желчных протоках. Клиническая форма внутрипеченочного холестаза наблюдается при задержке компонентов желчи в циркулирующей крови, в то время как при нормальных условиях желчные кислоты экскретируются в желчь.

Развитие внутрипеченочного холестаза становится возможным даже при условии полного отсутствия обтурации просвета магистрального желчного протока. Однако имеющаяся обструкция желчных протоков внутрипеченочного порядка неизбежно провоцирует развитие синдрома холестаза.

Симптомы и признаки холестаза

Холестатический синдром, обусловленный избыточной экскрецией желчных кислот и других компонентов желчи в печени и других тканях человеческого организма, неизбежно сопровождается развитием патологических структурных изменений в органах-мишенях, имеющих специфические клинические и лабораторные проявления.

В основе развития клинических вариантов течения холестаза и их интенсивности положено три главных механизма: избыточное депонирование компонентов желчи в циркулирующей крови и тканях, значительное снижение концентрации желчи в области двенадцатиперстной кишки, токсическое повреждающее влияние желчных кислот на гепатоциты. Интенсивность проявления тех или иных клинических симптомов напрямую зависит от фонового заболевания, выраженности печеночно-клеточной недостаточности и степени выраженности нарушения выделительной функции гепатоцитов.

Кожный зуд при холестазе наравне с признаками нарушения переваривания и всасывания питательных веществ в кишечнике являются главными клиническими критериями данного патологического состояния, независимо от того, в какой форме протекает холестаз. Патогномоничными проявлениями хронического варианта течения холестаза является типичное поражение кожи в виде развития гиперпигментации и образования ксантелазм, а также печеночная дистрофия, как отображение поражения костной ткани. Развитию печеночной остеодистрофии способствует витаминная недостаточность группы Д и Е, и начальными проявлениями этого осложнения является выраженный болевой синдром в проекции грудопоясничного отдела позвоночника. Кроме того, данная категория пациентов относится к группе риска по возникновению спонтанных патологических переломов, обусловленных диффузным остеопорозом.

Особенностью холестаза является то, что развитие проявлений астенического синдрома возникает только при сопутствующем гепатоцеллюлярном поражении и проявляется в виде появления не мотивируемой слабости, головокружения, невозможности выполнения привычной физической нагрузки. При имеющемся внутрипеченочном холестазе отмечается изменение формы и размеров печени в сторону ее значительного увеличения, при условии полного отсутствия болевого синдрома и нарушения структуры печеночной паренхимы. Увеличение параметров селезенки имеет место только в качестве сопутствующей патологии билиарному цирротическому поражению печени, что встречается крайне редко.

Одним из наиболее специфических проявлений холестаза, позволяющих опытному специалисту установить предварительный диагноз без проведения специфического лабораторного обследования пациента, является изменение стула в виде увеличения его суточного количества, зловонности, обесцвечивания и нарушения структуры. В связи с тем, что при холестазе отмечается ограничение поступления желчных кислот в двенадцатиперстный отдел тонкого кишечника, в каловых массах скапливается большая концентрация нерасщепленных жиров.

Нарушения всасывательной функции кишечника неизбежно влияют на витаминный баланс в организме. Так, даже непродолжительное течение холестаза провоцирует развитие недостаточности витамина К в организме, проявляющийся избыточной кровоточивостью слизистых оболочек. Хронический же холестаз во всех ситуация сопровождается признаками авитаминоза группы А.

Результатом нарушения пищеварительной и всасывательной функции кишечника, которое наблюдается при всех патогенетических вариантах холестаза, является длительная изнуряющая диарея. Обильный диарейный синдром провоцирует развитие обезвоживания организма и выделение большого количества электролитов и других питательных веществ. Исходом данного состояния является развитие синдрома мальабсорбции и прогрессирующее снижение веса пациента даже при условии нормального питания.

Важнейшим клиническим критерием хронического холестаза является патогномоничное поражение кожных покровов в виде ксантом, которые представлены желтыми опухолевидными пятнами, возникающими в результате нарушения липидного обмена. Излюбленной локализацией данных изменений являются кожные покровы верхней половины туловища, а также область естественных складок кожи. Появление и исчезновение ксантом можно расценивать как диагностический признак, отражающий уровень холестерина в крови. В ситуации, когда пигментные пятна у пациента локализуются исключительно параорбитально, специалисты применяют термин «ксантелазмы».

Также холестаз сопровождается проявлениями, характерными для нарушения метаболизма меди в организме, так как при нормальных условиях экскреция и всасывание меди в тонком отделе кишечника происходит совместно с желчью. Длительный холестаз сопровождается значительным возрастанием концентрации меди и депонированием ее в органах-мишенях по типу болезни Вильсона-Коновалова.

Главным осложнением холестаза, наблюдающимся в 70% случаев при условии длительного его течения, является образование пигментных камней в структурах билиарной системы и сопутствующими признаками бактериального холангита. Кроме того, клиническая картина у каждого пациента может отличаться, в зависимости от проявления фонового заболевания.

Помимо характерных клинических проявлений, позволяющих опытному специалисту правильно установить диагноз уже при первичном контакте с больным холестазом, существует определенный алгоритм обследования этой категории пациентов. Все лабораторно-инструментальные методики, применяемые в данной ситуации, направлены не столько на диагностику холестаза, сколько на выявление причины его возникновения. Так, проведение ультразвукового обследования или холангиографии в большинстве случаев позволяет установить точную локализацию механической блокады в просвете структур гепато-билиарной системы. При подозрении на наличие у пациента внутрипеченочного варианта холестаза при условии отсутствия информативности при проведении других инструментальных методик исследования, рекомендуется выполнение пункционной биопсии.

Холестаз у беременных

Распространенность данной патологии среди общей популяции беременных женщин составляет 1:500 и такой высокий показатель обуславливается семейным типом наследования. Кроме того, холестаз при беременности склонен к рецидивирующему течению, поэтому последующая беременность в 80-90% случаев также протекает с признаками холестаза. Уровень летальности плода при холестазе у беременной женщины составляет не более 10% и в приоритетном большинстве случаев обуславливается массивным маточным кровотечением вследствие витаминной недостаточности группы К.

Патогенетические механизмы развития холестаза у женщины в период беременности объясняются нарушением метаболизма эстрогенов, оказывающих ингибирующее действие на процесс образования и выделения желчи. В ситуации, когда наблюдается значительное депонирование желчных кислот и других компонентов желчи в плаценту, значительно повышается риск провокации преждевременных родов на ранних сроках развития плода, несовместимых с жизнью. Среди гастроэнтерологов существует мнение, что беременность выступает в роли провоцирующего фактора развития имеющихся с рождения генетических дефектов продукции и выделения желчи.

Группу риска по развитию данной патологии составляют женщины, находящиеся в третьем триместре беременности и в большинстве случаев единственным клиническим проявлением холестаза является мучительный распространенный кожный зуд. Преимущественной локализацией кожных проявлений холестаза при беременности является верхняя половина туловища и особенно ладони рук. В большинстве ситуаций кожный зуд самостоятельно нивелируется после родоразрешения женщины не позднее чем через две недели.

Наибольшей информативностью в отношении диагностики холестатического синдрома в период беременности обладает биохимический анализ крови, при исследовании которого отмечается значительное повышение прямой фракции билирубина и активности щелочной фосфатазы при условии нормального показателя АЛТ и АСТ. При проведении специфического анализа содержания фракций желчных кислот в крови беременной женщины при холестазе отмечается значительное увеличение их концентрации, превышающее нормальные значения в 100 и более раз.

Несмотря на то, что холестаз при беременности на позднем сроке является частой патологией даже у абсолютно здоровых женщин, при выявлении его признаков необходимо тщательно обследовать пациентку на предмет наличия других заболеваний, имеющих сходную клиническую и лабораторную картину (паренхематозная и механическая желтуха, наследственные заболевания с метаболическими нарушениями, острый жировой гепатоз).

При условии незначительно выраженных клинических и лабораторных критериев холестаза лечение беременной заключается исключительно в применении препаратов симптоматического ряда (Прометазин в суточной дозе 75 мг, Фенобарбитал в суточной дозе 45 мг перорально). В ситуации, когда у беременной женщины отмечается значительное превышение уровня желчных кислот и полностью отсутствуют показания для проведения родоразрешения в плановом порядке, рекомендуется применения препаратов, действие которых направлено на снижение уровня сывороточных желчных кислот (Холестирамин в суточной дозе 12 г) с одновременным применением Фитоменадиона по 10 мг подкожно один раз в неделю и Фолиевой кислотой в суточной дозе 1 мг.

В связи с повышенным риском маточных кровотечений диета при холестазе беременных имеет большое значение. Женщина должна в достаточном количестве употреблять продукты питания, содержащие высокую концентрацию витамина К, а также ограничить употребление жирной пищи.

Холестаз у детей

Частота встречаемости холестаза у детей в период новорожденности и в грудной период значительно разнится в популяции различных стран и регионов, однако существует некоторая тенденция к увеличению заболеваемости холестазом внепеченочного происхождения у данной категории пациентов. Не следует также упускать из виду транзиторные варианты течения холестатического синдрома новорожденных, даже при том, что существенного вреда здоровью и развитию ребенка он не приносит.

Определение этиопатогенетического варианта холестаза у детей имеет важнейшее значение, так как от этого зависит дальнейшая тактика лечения пациента. В настоящее время большинство вариантов внепеченочного холестаза у грудных детей является абсолютным показанием для применения оперативного вмешательства, так как современные методики хирургического лечения атрезии желчных путей внепеченочного порядка позволяет добиться хороших результатов в устранении признаков холестаза.

Общими признаками, характерными для обоих этиопатогенетических вариантов холестаза является появление клинических и лабораторных признаков нарушения оттока желчи. Клиническими критериями в этом случае является появление желтушного окрашивания кожных покровов и слизистых оболочек, обесцвечивание каловых масс и потемнение мочи. Важнейшим диагностическим признаком холестаза в период новорожденности является окраска каловых масс, так как изменение ее позволяет оценить динамику развития холестаза. Для новорожденных детей не характерно появление выраженного кожного зуда, а в более старшем возрасте выраженный зуд кожи наблюдается при внутрипеченочном варианте холестаза. Следует учитывать, что в период новорожденности холестаз всегда протекает с желтухой, что является специфическим патогномоничным клиническим маркером данной патологии.

У детей помимо выраженной клинической симптоматики холестаз сопровождается значительными изменениями лабораторных показателей в виде увеличения показателя билирубина конъюгированного типа, повышенного показателя общего холестерина и увеличения активности щелочной фосфатазы.

Самой распространенной причиной развития внепеченочного варианта холестаза у ребенка в период новорожденности является атрезия желчных путей внепеченочного порядка, наблюдающаяся в одном случае из 10000 новорожденных. Внутрипеченочный вариант развития холестаза у детей имеет место при непосредственном вирусном, метаболическом и иммунологическом гепатоцеллюлярном поражении печеночной паренхимы.

Медикаментозная коррекция холестаза заключается в назначении препаратов, улучшающих отток желчи и нормализующих показатели желчных кислот в сыворотке крови, причем выбор препарата напрямую зависит от степени клинических и лабораторных проявлений холестаза (Фенобарбитал в расчетной дозе 5 мг на 1 кг веса ребенка, Холестирамин в суточной дозе 4 г). Назначение препаратов глюкокортикостероидного ряда считается неоправданным для детей грудного возраста ввиду полного отсутствия эффективности и повышенного риска развития инфекционных осложнений.

Лечение холестаза

Так как холестаз не является самостоятельной нозологической формой и представляет собой клинико-лабораторное сопровождение основного фонового заболевания, то все варианты лечебных мероприятий, применяемых при данной патологии, относятся к разряду симптоматических или этиопатогенетических.

Главной целью симптоматического компонента лечения холестаза является устранение основных клинических признаков заболевания, а именно кожного зуда. Самым эффективным методом купирования кожных проявлений холестаза является дренирование желчевыводящих путей наружным или внутренним способами, после применения которых, кожный зуд прекращается в течение двух суток. При имеющихся противопоказаниях к применению дренирования желчевыводящих протоков, следует применять Холестирамин, употребление которого позволяет нивелировать кожный зуд в течение пяти суток. Оптимальной разовой дозировкой Холестирамина считается 4 г с предпочтительным приемом совместно с завтраком, обедом и ужином. Появление признаков гипопротромбинемии является показанием для перехода на парентеральный путь введения Холестирамина в минимальной эффективной дозе.

Еще одним препаратом, оказывающим эффективное противозудное действие, является Урсодезоксихолевая кислота. Особенно данный препарат эффективен в лечении пациентов, страдающих первичным билиарным циррозом в расчетной дозе 10 мг на 1 кг веса пациента. При условии полного отсутствия эффекта от применения вышеперечисленных препаратов следует прибегнуть к назначению седативных препаратов кратким курсом (Фенобарбитал по 0,05 г дважды в сутки). Хорошим противозудным эффектом обладают препараты глюкокортикостероидного ряда, однако ввиду имеющегося широкого спектра негативных реакций в виде ухудшения состояния костной ткани и увеличения риска инфекционных осложнений, данное лечение применяется крайне редко.

При условии имеющегося у пациента рефрактерного зуда, сочетающегося с критическими значениями холестерина в крови и ксантоматозной невропатией, следует применять плазмаферез непродолжительным курсом. Однако в большинстве случаев единственной методикой позволяющей устранить рефрактерный кожный зуд при холестазе является трансплантация печени.

Применение препаратов, обладающих выраженным гепатопротекторным действием, показано при внутрипеченочном варианте холестаза и препаратом выбора в данной ситуации является Гептрал. Курс гепатопротекторной терапии заключается в парентеральном введении Гептрала в дозе 5 мл в течение двух недель и последующий переход на таблетированный прием препарата в суточной дозировке 800 мг в течение не менее двух месяцев. Подобным эффектом обладает Рифампицин, который улучшает кислотную микрофлору, необходимую для нормального метаболизма желчных кислот. Схема приема Рифампицина заключается в пероральном применении 150 мг в сутки в течение трех месяцев.

Имеющаяся у пациента билиарная компрессия является основанием для применения методик оперативного вмешательства. В настоящее время имеющийся у пациента с холестазом конкремент в проекции общего желчного протока успешно устраняется методом проведения папиллосфинктеротомии эндоскопическим методом. В ситуации, когда обструкция желчевыводящих протоков обусловлена имеющимся опухолевым субстратом, первоочередной задачей оперирующего онколога является оценка резектабельности опухоли. Если опухолевый процесс находится на неоперабельной стадии, хирургом должно приниматься решение о проведении дренирования желчных путей эндоскопическим доступом.

Применение любого оперативного пособия при холестазе требует тщательного подхода к вопросу подготовки пациента к оперативному вмешательству, учитывая высокий риск развития инфекционных и геморрагических осложнений. С целью предотвращения возможного кровотечения, предоперационная подготовка пациента, страдающего холестазом предусматривает парентеральное введение витамина К в суточной дозе 0,03 г. Для уменьшения риска возникновения инфекционных осложнений больному в предоперационном и послеоперационном периоде следует применять адекватную схему антибактериальной терапии.

Основополагающим звеном лечения хронического холестаза является коррекция пищевого поведения и авитаминоза. Коррекция питания заключается в обогащении ежедневного меню продуктами, содержащими растительный жир и резком ограничении употребления нейтральных жиров. В случае появления у пациента минимальных проявлений недостаточности витамина А в виде снижения сумеречного зрения рекомендуется применения курса парентерального введения масляного раствора в дозе 10000 МЕ.

Кроме того, хроническое течение холестаза всегда сопровождается нарушением процесса костеобразования, что выражается в развитии прогрессирующего остеопороза и последствиями данного патологического состояния. При выявлении у пациента с холестазом начальных проявлений остеопороза необходимо применять заместительную терапию витамином Д по схеме: один раз в месяц внутримышечное введение 100000 МЕ или перорально 3 раза в неделю по 50000 МЕ. Назначение витамина Д оправдано даже при условии отсутствия признаков поражения костной ткани в качестве профилактического средства пациентам с длительным течением желтушного синдрома.

В некоторых ситуациях холестатический синдром у пациента может протекать с появлением выраженного болевого синдрома в проекции костей, поэтому в этом случае оправданным является назначение внутривенного введения Глюконата кальция в расчетной дозе 15 мг на 1 кг веса с 5% раствором глюкозы в объеме 500 мл. Также назначение заместительной терапии препаратами кальция и витамина Д обязательно проводится в послеоперационном периоде после проведения трансплантации печени.