Гранулематоз Вегенера

гранулематоз Вегенера фотоГранулематоз Вегенера – это редкое аутоиммунное заболевание человека, характеризующееся поражением сосудов мелкого и среднего диаметра гранулематозного воспалительного характера с последующими некротическими изменениями. При гранулематозе Вегенера преимущественно поражаются органы дыхательной системы, а также сосуды почек и глаз. У заболевания нет половой специфичности. Наиболее часто заболевают люди 35-50 лет, находящиеся в работоспособном возрасте. Частота встречаемости заболевания приблизительно равна 1:250000 населения.

Болезнь гранулематоз Вегенера относится к неизлечимым заболеваниям человека, но современные методы лечения позволяют значительно продлить срок жизни пациентов.

Причины гранулематоза Вегенера

К сожалению, причина болезни гранулематоз Вегенера до сих пор остается неизвестной. Имеется несколько гипотез развития заболевания, которые не имеют достоверных доказательств, но и не исключают друг друга. Предполагают, что механизм болезни запускается с развития гиперергической реакции на аутоантигены организма и золотистый стафилококк, присутствующий у всех людей. Не исключается и вирусное воздействие на организм.

Основная роль в патогенезе заболевания лежит в нарушении гуморального иммунитета. Происходит активное образование антител (IgA, цитоплазматических антител и т.д.) к определенным лейкоцитам человека – нейтрофилам. После взаимодействия антитела с нейтрофилом, происходит их адгезия на стенку сосуда с высвобождением активных веществ, вызывающих локализованное воспаление сосуда с его значительным поражением. На месте воспаления образуются специфические узелки – гранулемы, содержащие гигантские клетки. Чаще всего первыми поражаются органы дыхания, а затем вовлекаются другие органы и системы. Разрастаясь в сосудах, гранулемы вызывают их травматизацию и разрывы, приводя к интенсивным кровотечениям.

Симптомы и признаки гранулематоза Вегенера

Гранулематоз Вегенера может иметь острую, подострую и хроническую форму, по распространенности поражения он может быть локальным или генерализованным. Первые симптомы также могут быть общими или местными, характеризующимися возникновением проблем в определенном органе или системе. Обычно самочувствие пациентов в первые дни гранулематоза Вегенера очень схоже с ощущениями, возникающими при простуде. Больных беспокоит общая слабость, мышечные и головные боли, повышение температуры, потеря в весе, слабость, жажда, нарушение аппетита и т.д. Интенсивность этих симптомов может быть различной, и при их слабой выраженности пациенты, как правило, не обращаются за помощью. Длительность первого периода болезни не превышает месяца.

В период разгара заболевания, в связи с варибельностью поражения сосудов, симптомы могут быть различными, но чаще всего гранулематоз Вегенера начинается с поражения органов дыхания. Вначале пациентов беспокоит сухость и заложенность носа, чаще всего односторонняя, в полости носа имеются гнойно-кровянистые корочки. Выделений из носа может не быть, или же они очень скудные, имеющие гнойно-кровянистый характер. Редко могут встречаться носовые кровотечения.

На риноскопии врач обнаруживает гнойно-кровянистые корочки, при отделении которых обнажается истонченная синюшно-багровая поверхность слизистой носа, местами некротизированная. При дальнейшем прогрессировании гранулематоза Вегенера количество корок увеличивается, появляется зловонный запах из носа. На этой стадии можно заподозрить у пациента развитие атрофического ринита. Разница между атрофическим ринитом и гранулематозом Вегенера состоит в том, что при первом заболевании корочки имеют серовато-зеленый цвет, а при втором – буро-коричневый. Также, при атрофическом рините страдают обе стороны носа, а при гранулематозе Вегенера чаще встречается одностороннее поражение. Дифференциальную диагностику проводят и с опухолями, т.к. иногда в полости носа образуется объемная грануляционная ткань, чаще располагающаяся в верхней части носовой перегородки и на хоанах и кровоточащая при контакте. В передних отделах перегородки носа часто отмечается ее изъязвленность. Изначально поражение имеет эрозивный характер. Прогрессируя, со временем дефект слизистой становится все глубже и обширнее и, в наиболее тяжелых случаях, происходит перфорация носовой перегородки, по краям которой также имеется грануляционная ткань. Вначале происходит поражение хрящевой ткани с ее изъязвлением, а затем процесс переходит на костную ткань, разрушая ее. В результате этих процессов, корень носа деформируется, а сам нос принимает характерную для заболевания седловидную форму. Все изменения костной ткани подтверждаются и на рентгенологическом исследовании. В случае локального поражения, гранулематоз Вегенера протекает без общего интоксикационного синдрома и выражается лишь в изменениях со стороны дыхательной системы. Заболевание может протекать в таком виде до 2-х – 3-х лет, не вовлекая в процесс другие органы и системы, но такая форма гранулематоза Вегенера встречается чрезвычайно редко. Чаще всего болезнь сопровождают периодические симптомы интоксикации, с повышением температуры, слабостью, реактивными артритами и т.д., а в дальнейшем происходит генерализация процесса.

При поражении носа часто развивается поражение околоносовых пазух. Чаще поражение одностороннее и развивается оно со стороны носа, вовлеченной в патологический процесс. Наиболее часто поражается верхнечелюстная пазуха носа. Воспалению и изъязвлению подвергается стенка пазухи, граничащая с полостью носа. Со временем происходит перфорация этой стенки и полость верхнечелюстной пазухи начинает свободно граничить с полостью носа. В тяжелых случаях стенки пазухи носа также выстилаются гнойно-кровянистыми трудноотделяемыми корочками, а вся ее слизистая некротизирована.

Костная ткань при гранулематозе Вегенера разрушается в связи с образованием гранулем в мягких тканях, непосредственно прилегающих к костным. При этом нарушается питание костной ткани, происходит ее замещение грануляционной, а затем соединительной тканью, и в конечном итоге происходит некроз, демиелинизация и перфорация стенки. Костная ткань не восстанавливается после проведенного лечения, что связано со значительными изменениями в процессах кровоснабжения и нарушениями репарации.

Генерализованная форма гранулематоза Вегенера характеризуется поражением сразу нескольких систем организма. Наиболее часто одновременно с поражениями в дыхательной системе происходит повреждение глаз, что обуславливается их особенностью кровоснабжения. Первым симптомом поражения глаз является кератит, или воспаление роговицы глаза. Он может быть как проявлением токсического воздействия, так и непосредственно гранулематозным поражением. Гранулематозные инфильтраты могут изъязвляться, в результате чего на месте роговицы образуется глубокая язва с приподнятыми краями. Язвы являются краевыми и образуются из инфильтрации краевой сети склеральных сосудов или конъюнктивальных. Картина поражения роговицы в целом и зависит от того, поражение каких именно сосудов приводит к формированию инфильтрата. Гиперемия, отек и в последующем изъязвление располагаются в месте выхода сосуда, в тяжелых случаях, при поражении как конъюнктивального, так и склерального кровоснабжения, язва поражает всю роговицу. В тяжелых случаях развивается воспаление сосудистой оболочки газа – увеит. Склера глаза также может быть вовлечена в патологический процесс. Наблюдается поражение верхних слоев склеры (эписклерит) или поражение глубоких слоев (склерит). Жалобы пациентов зависят от степени поражения глазного яблока и могут быть довольно обширными: светобоязнь, слезотечение, снижение остроты зрения, отек глаза, затруднение при открытии век и т.д.

Поражение зрительной системы при гранулематозе Вегенера также чаще одностороннее и развивается на стороне поражения носовой полости и пазухи. В запущенных случаях глубокое изъязвление глаза может привести к вытеканию его содержимого. При поражении глаз также может отмечаться экзофтальм и энофтальм. Экзофтальм – смещение глаза кпереди, может развиваться в связи с локализацией гранулематозной ткани в орбите глаза и является более ранним признаком заболевания, чем энофтальм (западение глазного яблока). Причиной энофтальма считают появление рубцовых изменений, уменьшающих объем лежащих за глазным яблоком тканей и нарушающих движение глазом. При появлении односторонних поражений носовых полостей, пазух носа и глаза следует взять во внимание возможность развития этого заболевания.

Поражение глотки и гортани является не таким частым симптомом гранулематоза Вегенера, как поражение двух предыдущих органов, но, тем не менее, и оно имеет место быть. Обычно оно сочетается с поражением гортани и проявляется в виде боли, дискомфорта, ощущения инородного тела в глотке, появлении обильного слюноотделения. Пациента беспокоят постоянные боли в горле, особенно усиливающиеся при глотании. Похудение в этом случае связано не с отсутствием аппетита, а со страхом боли, появляющейся при глотании. Интоксикационный синдром часто сопровождает данный патологический процесс. Слизистая на осмотре гиперемирована, миндалины увеличены, на задней стенке глотки образуются бугорки. Эти бугорки имеют тенденцию к изъязвлению, на месте язв, со временем, образуются звездчатые рубцы. Рубцовая ткань стягивает края и деформирует слизистую оболочку глотки. При формировании рубцовых процессов на мягком небе, появляется гнусавость голоса и изменение речи, происходит заброс пищи в носоглотку, отмечается поперхивание при приеме пищи и питье. Регионарные лимфатические узлы, тем не менее, как правило, не увеличены и безболезненны.

Поражение органов слуха при гранулематозе Вегенера встречается почти у трети заболевших. Пациенты жалуются на болевые ощущения внутри уха, снижение остроты слуха, нарушение звуковосприятия. Поражаются внутреннее и среднее ухо и связаны они также с воспалением сосудов, кровоснабжающих эту область. Поражение также имеет односторонний характер. Насторожить врача должен не только односторонний характер поражения в сочетании с поражением носа и глаз, но и острые гнойные отиты, не поддающиеся обычному лечению.

В дальнейшем, при развитии гранулематоза Вегенера, в патологический процесс вовлекаются все большие органы и системы. Патология легких встречается довольно часто. В легочной ткани также происходят грануляционные изменения с формированием специфических бугорков, имеющих тенденцию к разрушению. На месте разрушенного бугорка образуется каверна, в полостях которой может скапливаться гной и формироваться абсцесс. Пациенты жалуются на кашель с кровохарканьем, одышку, боли в грудной клетке. Рентгенологическая картина также подтверждает наличие гранулем и полостей с горизонтальным уровнем жидкости. В этой ситуации необходимо проводить дифференциальную диагностику с туберкулезом легких.

Затем наблюдается поражение почек. При активной форме гранулематоза Вегенера отмечается прогрессивное нарушение функции почек и развитием нефротического и нефритического синдрома. Субъективно пациенты отмечают появление отеков вначале в верхней части (лицо, веки и т.д.), затем присоединяются отеки и нижних конечностей, повышается давление, нарушается мочеиспускание, появляется никтурия. В общем анализе мочи отмечается появление эритроцитов и увеличение содержания белка. Специфическая диагностика позволяет увидеть нарушение фильтрационной способности почек. Смерть пациентов при гранулематозе Вегенера наступает обычно в связи с почечной недостаточностью.

Поражение сосудов кожи приводит к появлению пурпуры – специфических багрово-фиолетовых пятен на поверхности кожи, обычно, в области нижних конечностей.

Редко встречаются поражения желудочно-кишечного тракта. Симптомы при этом напоминают картину энтероколитов и колитов, язвенной болезни желудка и кишечника. Отмечается локализация болей во всех областях живота, нарушения стула, чаще диарейного типа, испражнения включают слизь и кровь.

Диагностика гранулематоза Вегенера

Диагностика гранулематоза Вегенера начинается с общего осмотра пациента. Обращать на себя внимание должны: односторонность процесса, изъязвленность слизистых, их гиперемия, длительность процесса, отсутствие положительной динамике на обычное лечение. Затем приступают к сбору общих анализов. В общем анализе крови отмечается резкое повышение СОЭ до 80 мм/ч, лейкоцитоз, анемия, тромбоцитоз. В биохимическом анализе крови отмечается появление ревматоидного фактора, гипергаммаглобулинемия и увеличение содержания фибриногена. В общем анализе мочи – микроальбуминурия и гематурия.

Инструментальные методы исследования позволяют увидеть разрушение костной ткани, сформировавшиеся полости, наличие гранулем и т.д. Для этого используют УЗИ, рентген, компьютерную и магниторезонансную томографии. После проведенных исследований приступают к специфическим методам диагностики. Важное значение для определения заболевания имеют анализы на определение антител, а также гистология гранулематоза Вегенера.

Гранулематоз Вегенера подтверждается при обнаружении специфических антител к протеазе – 3, но следует учитывать, что у ряда онкологических заболеваний может быть ложноположительный результат. Поэтому наиболее важной является гистология гранулематоза Вегенера. Наиболее чувствительными являются биопаты легкого, затем – биопаты носовой полости. Положительным признаком, позволяющим поставить данный диагноз, является наличие в биопате васкулита, сочетающегося с гранулематозными образованиями. Биопсия почки подтверждает наличие гломерулонефрита.

При типичной картине заболевания, постановка диагноза гранулематоз Вегенера не вызывает затруднений, но она бывает далеко не всегда. В случае необычного течения заболевания следует сопоставлять все симптомы вместе и подтверждать предполагаемый диагноз специфическими анализами. Существуют определенные классификационные критерии заболевания, при наличии двух из которых и более диагноз подтверждается практически в 100 процентах случаев:

- язвенно-некротические изменения полости носа и рта;

- рентгенологически выявленные характерные изменения в легких;

- гематурия и микроальбуминурия в анализах мочи;

- гранулематозное воспаление сосудистой стенки и периваскулярного пространства в биопате.

Кроме того, для подтверждения диагноза используют определение в крови классических антинейтрофильных цитоплазматических антител.

В случае подтверждения диагноза, прогноз гранулематоза Вегенера неутешителен.

Лечение гранулематоза Вегенера

Практически все аутоиммунные заболевания, в том числе и болезнь гранулематоз Вегенера относятся к неизлечимым заболеваниям, но в последние годы ученым и врачам удалось значительно улучшить качество жизни людей с этой проблемой. Если раньше продолжительность жизни пациентов была не более года, то теперь, в некоторых случаях, человек может прожить до 10 лет. Основой лечения является назначение цитостатиков с глюкокортикостероидами. Монотерапия глюкокортикостероидами несколько улучшает состояние больных, хотя и мало влияет на прогноз гранулематоза Вегенера.

Современная терапия гранулематоза Вегенера включает в себя лечение Циклофосфамидом и Преднизолоном в таблетированной форме. При этом осуществляют мониторинг лейкоцитов крови. При достижении ремиссии продолжают прием препаратов в течении года, а затем постепенно уменьшают его дозу на 25 мг каждые три месяца, при этом следя за общим состоянием пациента. Также положительный эффект оказывает инфузионная пульс-терапия Циклофосфамидом. В случае непереносимости Циклофосфамида его заменяют Метотрексатом. Положительный эффект от комбинации Метотрексата и Преднизолона довольно высокий в структуре заболеваемости. Также Метотрексат используют в качестве сдерживающего препарата при достижении ремиссии Циклофосфамидом. При рациональной терапии ремиссии достигают около 90% пациентов.

Следует помнить, что установление ремиссии не исключает повторных возможных обострений гранулематоза Вегенера, а прием данных высокотоксичных препаратов характеризуется развитием значительных осложнений, приводящих к инвалидизации больных. Циклофосфамид более безопасен, чем Метотрексат, именно поэтому он обычно и является препаратом выбора. В настоящее время ведутся работы, связанные с возможностью замещения Циклофосфамида другими менее токсичными препаратами. Положительно себя зарекомендовали Азатиоприн и Хлорбутин. Также ведутся интенсивные разработки в отношении антицитокиновой терапии, на которую возлагаются большие надежды.

Помимо непосредственного цитотоксического лечения гранулематоза Вегенера, применяют препараты, направленные на снижение риска гнойных осложнений. Как правило, эти препараты малоэффективны, но все же оказывают свое положительное действие. Применяют местные аппликации и мази антибактериальных и вяжущих веществ, используют физиотерапевтическое лечение. Плазмаферез и гемосорбция не дали значительного положительного эффекта в процессе лечении многих пациентов. Так как наибольшая смертность при данном заболевании происходит в результате развития почечной недостаточности, имеет место быть трансплантация почки.

К сожалению, не смотря на всестороннее лечение, добиться отсутствия осложнений и обратного развития заболевания невозможно. Тугоухость, снижение остроты зрения, нарушение дыхательной функции, а также визуальные изменения облика пациента значительно ухудшают его качество жизни даже при условии сформировавшейся ремиссии. Для пациента прогноз гранулематоза Вегенера напрямую зависит не только от формы заболевания, но и от начала лечения и развившихся осложнений. Чем раньше начато лечение, и чем менее запущенно заболевание, тем лучше прогноз.