Амилоидоз

амилоидоз фотоАмилоидоз – это заболевание, которое оказывает своё пагубное воздействие на организм на клеточном подуровне. В ходе определённых реакций в клетках тканей собирается патологический белок и постепенно, клетка за клеткой, уничтожает всю органную структуру.

Амилоидоз опасен не столько своими общими проявлениями, сколько локальными поражениями. Если быть точнее, амилоидоз поражает важные функциональные структуры организма: печень, сердце и почки. А так как любое проявление амилоидоза раньше или позже закончится уничтожением нормальной структуры органа, то, соответственно, в организме появятся серьезнейшие нарушения внутреннего гомеостаза.

Амилоидоз в классификации разделяется на свои более мелкие подвиды. Их принято выделять по органам, которые поражаются амилоидозом, и по причине его возникновения. По этиологии существуют первичный амилоидоз и вторичный. Первичный амилоидоз является исключительно заболеванием, связанным с генными нарушениями. Именно этот вид амилоидоза передаётся по наследству. Вторичный амилоидоз это следствие какой-либо болезни (“первичной причины”), которая приведёт к его появлению.

Также амилоидоз можно разделить на формы по распространенности отложения белка в тканях: системный амилоидоз (генерализованный) и локальный.

По локализации в пораженных органах выделяют следующие подвиды: амилоидоз почек, амилоидоз печени, амилоидоз сердца, амилоидоз кишечника, амилоидоз кожи. Самыми часто встречаемыми и опасными являются амилоидоз почек, печени и сердца.

Амилоидоз почек

Амилоидоз почек чаще всего является вторичным амилоидозом. Также в почках откладывается только один подвид амилоидного белка – АА амилоид. При амилоидозе почек отличительной особенностью является, то, что клетками, синтезирующими этот амилоид, становятся клетки мезангия в клубочках. Кроме того резко повышается количество  белка – прародителя АА амилоида в плазме крови. В свою очередь этот прародитель амилоида вместе с кровью попадает в клубочки почек для фильтрации крови. Там он захватывается специальными клетками и используется клетками мезангия для построения новых структур амилоида.

Таким образом, при амилоидозе почек есть два механизма создания патологического белка непосредственно в структурах почек: изменение функции клеток мезангия и выработка ими амилоида, повышение уровня предшественника амилоида в плазме и поддержание им дополнительного синтеза белка в мезангиоцитах. В результате этого, количество АА амилоида будет огромным.

Конечно же, такой уровень амилоида не скажется на организме положительным образом, а уж тем более на нормальную функцию почек. Этот амилоид будет откладываться в клетках, постепенно приводя к их гибели и впоследствии гибели всего органа. От клеток мезангия амилоид распространится, и будет поражать клетки базальной мембраны, через которую кровь стремится на фильтрование по капиллярам, а так же такую же базальную мембрану канальцев.

Кроме базальных мембран ещё одним излюбленным местом отложения амилоида являются артериолы. В результате всех этих действий нефроны (структурные единицы почки) будут атрофироваться и погибать один за другим. На месте погибших структур будет синтезироваться соединительная ткань и сама почка как бы уменьшится в размерах (амилоидная “сморщенная” почка).

В амилоидозе почки выделяются стадии, которые одновременно будут совпадать и с изменениями в почках, и внешними клиническими процессами. Эти стадии классифицируют от меньшего к большему по развитию процесса.

Первой стадией амилоидоза почек является стадия латентных изменений. При ней амилоидный белок постепенно заполняет пирамиды (микроструктуры почек), проксимальные каналы и собирательные трубочки. Здесь ещё может не наблюдаться сильно проявляющейся недостаточности почечной функции, но в анализе мочи уже можно найти превышение нормы белка (протеинурия). Её главной особенностью будет то, что она будет повышаться при физических нагрузках и вследствие появления простудных заболеваний. Плюс в анализе белковой составляющей мочи будет выявлен резкий дисбаланс между отдельными фракциями белков.

Стадия протеинурических явлений будет следовать дальше за вышеописанной стадией амилоидоза почек. При ней амилоид постепенно будет захватывать клубочковые структуры почек. Заполнять собой он будет мезангий, петли капилляров и артериолы. Именно на этой стадии амилоидоза почек начнет развиваться склероз их отдельных структур (в основном это уже описанные выше пирамиды). Как следствие начнут отключаться нейроны и нарушаться крово- и лимфоотток. Это приведёт к началу дистрофических изменений в почках.

В клинике у больного будет появляться протеинурия, которая, в отличие от протеинурии латентной стадии, уже будет постоянной и не будет зависеть от каких-либо внешних условий. Кроме протеинурии все так же легко можно найти дисбаланс белков. Новыми проявлениями будет появление цилиндров (белковых слепков, которые образуются в канальцах) и небольшого количества эритроцитов в моче (гематурия).

На стадии нефротических поражений количество амилоида в почечных структурах продолжает увеличиваться. Он захватывает большинство клубочков почки. Продолжают появляться слеротические поражения мозгового вещества почки. В клинике начнут появляться отеки. Особенность этих отеков в том, что они не исчезают после введения диуретиков. Все так же будут вышеописанные изменения в моче, только протеинурия станет массивной. К отекам у больных добавится и значительное понижение уровня артериального давления.

И последняя стадия амилоидоза почек – стадия азотемии или уремии (сходная с таковой при почечной недостаточности). Амилоидный склероз поражает все слои почки. Большинство нефронов погибает и их замещает соединительная ткань. В клинике будут все синдромы, связанные с почечной недостаточностью. Кстати, именно почечная недостаточность и является главной причиной смерти больных с амилоидозом почек. Она угрожает им практически на каждой стадии развития заболевания. Фактически, такие больные буквально каждый день сидят на «пороховой бочке».

Амилоидоз сердца

При амилоидозе сердца патологический белок откладывается в его структурах. Чаще всего он откладывается в миокарде, клетках эндокарда. Также этот белок не обходит своим вниманием и сосуды: он может откладываться в аорте или коронарной сосудистой системе сердца. Чаще всего амилоидоз сердца развивается при типах амилоидоза, содержащих АL-белок.

Основными механизмами при амилоидозе сердца будут звенья, при которых происходит синтез амилоидных АL-структур. Их детальный патогенез написан ниже, но если говорить в общем, то этот белок синтезируется благодаря нарушениям в синтезе правильных иммунных клеток. Этот амилоид накапливается в крови и, видимо, разносится с током крови по органам. Попав в сердце, он откладывается в основном в его миокарде и накапливается между мышечными клетками. Кстати, постоянное накопление амилоида в миокарде приводит к тому, что его повышенная масса сдавливает интрамуральные артерии и артериолы и вызывает недостаток в питании сердечной мышцы.

Заполненный амилоидом миокард становится очень плотным, а главное, он теряет свою способность к растяжению. В результате понижается сердечный выброс, нарушается функция сердца, постепенно развивается сердечная недостаточность.

А если амилоид в основном отложился рядом с клапанным аппаратом, то он вызовет яркую клинику клапанных пороков. То есть клиническая симптоматика амилоидоза сердца зависит от места, где отложился амилоид: так например, если структуры амилоида появились рядом с проводящими путями, то появятся признаки нарушения проводимости, особенно блокады.

Амилоидоз сердца отличается медленным, долгим течением, его симптомы могут развиваться на протяжении достаточно длительного времени. Заболевание резко проявляется после перенесенных респираторных инфекций, стрессов, перенапряжений. Может появиться резкое падение давления, сильные боли, наподобие стенокардических или будут развиваться синкопальные состояния. Серьезным признаком также будет избирательное снижение давления в вертикальном положении.

Если же заболевание развивается медленно, то постепенно будут развиваться признаки классической сердечной недостаточности: одышка, отеки, увеличение печени. Такая сердечная недостаточность практически не отвечает на лечение сердечными гликозидами.

Амилоидоз сердца также очень часто сопровождают выпоты в перикардиальной сумке, а также быстрое развитие асцита. Как уже описывалось выше, проявляются и нарушения в проводящей системе сердца: блокады, а особенно специфический синдром слабости синусового узла. Этот синдром у больных амилоидозом может привести к внезапной сердечной смерти.

Амилоидоз печени

Амилоидоз печени практически никогда не возникает сам по себе. Чаще всего он возникает вместе с такими же амилоидными поражениями других органов: селезенки, почек, надпочечников или кишечника.

Скорее всего, его причиной возникновения являются иммунологические нарушения или сильные гнойные инфекционно-воспалительные заболевания. Самым ярким признаком при проявлении этого заболевания будут увеличения печени и селезенки. Очень редко оно сопровождается, какими либо болевыми симптомами или желтухой. Это заболевание характеризуется стертой клиникой и медленным прогрессированием. На последних стадиях болезни могут развиться многочисленные проявления геморрагического синдрома. У таких больных очень быстро снизится защитная функция иммунитета, и они станут беззащитными перед любыми видами инфекций.

Также характерным изменениям при амилоидозе печени подвергается кожа – она становится бледной и сухой. Возможны проявления портальной гипертензии и последующего цирроза печени: амилоидоз постепенно убивает гепатоциты, а те замещаются соединительной тканью.

Самым опасным осложнением для таких больных будет развитие печеночной недостаточности и печеночной энцефалопатии.

Амилоидоз причины

Причины возникновения амилоидоза напрямую зависят от его подвида. Если амилоидоз первичный, то причина его появления заложена исключительно в ошибках собственного генетического кода. Такой вид амилоидоза передается наследственно, есть даже целые семьи, где все члены болеют первичным амилоидозом.

Вторичный амилоидоз, как уже было написано выше, это следствие первичных заболеваний. Чаще всего к его появлению приводят ревматоидный артрит и болезнь Бехтерева. Также высокий риск окончиться амилоидозом имеют НЯК (неспецифический язвенный колит) и болезнь Крона. Высокую способность стимулировать развитие амилоидоза имеют лимфомы и лимфогранулематозы. Кроме того, такие патологические состояния как хронические гнойно-воспалительные заболевания и остеомиелит тоже легко могут привести к появлению первых признаков вторичного амилоидоза.

Большому риску заболеть амилоидозом также подвержены те больные, которые в силу определенных причин находятся на системном диализе. Чаще всего, конечно, это больные с хроническими формами почечной недостаточности. Это происходит потому, что определенный белок при диализе не проходит через мембрану аппарата, накапливается в организме и постепенно оседает в клетках ткани. Через какое-то время этот белок станет основой для амилоидоза.

К амилоидозу могут привести еще и некоторые опухоли. Это рак поджелудочной железы, рак щитовидной железы, аденома гипофиза и паращитовидных желез. Особенность такого амилоидоза заключается в том, что при раке этих органов поражаются клетки особой системы (АПУД). В результате агрессии раковых клеток эти апуд-клетки разрушаются, а их остатки становятся базой для формирования белка амилоида.

Но кроме основных причин (этиологии) амилоидоза также важно знать и основные закономерности и механизмы, которые происходят при этом заболевании. Следует знать, что каждый тип амилоидоза протекает по-своему.  В патогенезе принято выделять типы амилоидоза по его основному белку. Самыми важными являются амилоидоз, содержащий в себе белок типа АА (именно он и вызывает амилоидоз почек, описанный выше) и амилоидоз с белком AL.

Не смотря на разные белки, в амилоидозе можно выделить и основные стадии процесса:

- Этап подготовки. В этом этапе происходит мутация клеток ретикулоэндотелиоидной структуры, и появляются клетки – синтезаторы амилоида (амилоидобласты). Важно сказать, что у каждого вида амилоида свои материнские клетки (например, макрофаги или клетки почечного мезангия)

- Выработка материнскими клетками белка-амилоида и последующая сборка его структур

- Завершающее формирование структуры патологического белка, в которой он соединяется с особыми белками крови или тканевыми факторами

AL-содержащий амилоидоз

Интересно, но ход течения этого подтипа немного сходен с течением при миеломной болезни. Здесь точно так же происходит нарушение выработки «правильных» B-лимфоцитов и появляются патологические B-лимфоциты, которые начинают вырабатывать цепи будущего амилоида. Только в миеломной болезни эти цепи назывались тяжёлыми, а здесь, при амилоидозе, синтезируются легкие иммуноглобулиновые цепи. Затем эти цепи перестают превращаться в нормальные иммуноглобулины, распадаются и собирают отдельные амилоидные структуры.

Считается, что главной причиной такого типа амилоидоза является уменьшение Т-лимфоцитов и вследствие этого уменьшается количество клеток-контроллеров Т-супрессоров, которые могут угнетать патологические В-лимфоциты. Постоянному синтезированию патологических цепей также способствует то, что клетка – амилоидный клон, полностью теряет способности к своей клеточной смерти. Такой вид амилоидоза считается имуннозависимым.

АА-содержащий амилоидоз

Для этого подтипа характерно наличие материнской клетки, которая синтезирует предшественник белка субстанцию SAA. Этими материнскими клетками будут макрофаги печени, селезенки или клетки мезангия у амилоидоза почек. В начальной стадии клетки усиленно синтезируют эту субстанцию. Из-за того, что этой субстанции много, полностью она не превращается в амилоид – материнские клетки собирают амилоид из отдельных фрагментов этой субстанции. Постепенно в течение последующих стадий вся субстанция уходит на сборку молекул амилоида.

В этом виде амилоидоза есть определенные закономерности. Первая – это то, что количество амилоида напрямую зависит от количества выработки субстанции-предшественника: чем выше ее синтез, тем больше будет синтезироваться и сам амилоид. Вторая закономерность в том, что при амилоидозе АА нарушается соотношение функциональной активности между клетками, синтезирующими амилоид и клетками амилоид поглощающими: функция последних сильно снижена. А это значит, что уменьшается разрушение амилоидного белка и он откладывается в тканях.

Амилоидоз симптомы

Симптоматика амилоидоза зависит от его подвида. Так, например, при локальном амилоидозе, характерными будут признаки нарушения функции отдельных органов: сердечной, печеночной или почечной недостаточности.

Кроме того, часто поражается скелетная мускулатура. Мышцы увеличиваются в своем объёме, за счет отложения в них амилоида. Развивается так называемая ненастоящая гипотрофия (псевдогипотрофия). Кроме того мышцы становятся более плотными.

Также часто поражается желудочно-кишечный тракт (например, описанный выше амилоидоз печени). Кроме печени амилоидозом могут поражаться мышцы языка. При этом разовьется его увеличение – макроглоссия или «большой язык». Этот симптом разовьется у четверти больных амилоидозом. Это довольно серьезный симптом, ведь значительное увеличение языка в объеме может вызвать затруднения дыхания. Кроме языка амилоидоз также любит поражать пищевод или кишечник. При поражении пищевода могут развиваться серьезнейшие нарушения, вплоть до полного сужения его просвета и невозможности проходить дальше пищевому комку-химусу.

Когда поражаются клетки кишечника, то появляются такой симптом, как известная всем диарея. Чаще всего при амилоидозе она появляется из-за того, что структуры амилоида расположились близко к окончаниям нервных волокон в кишечнике и оказывают на них постоянное стимулирующее воздействие. Если были поражены амилоидозом клетки тонкого кишечника, то появятся синдромы нарушения функции кишечного всасывания. Кстати, эта локализация одно из коронных проявлений АА-содержащего амилоидоза.

Еще одним местом поражения амилоидозом в организме будет дыхательный тракт. Здесь амилоидоз может поражать любые его структуры. Если его белок отложится на голосовых связках, то появится охриплость голоса. При повреждении амилоидом клеток бронхов могут появиться явления хронического бронхита. В легких амилоидоз может имитировать опухолевые процессы. Такие проявления чаще всего являются прерогативой AL-содержащего амилоидоза.

Нервная система также может подвергаться воздействию амилоидоза. Это так же признак AL-содержащего амилоидоза. Появляются «амилоидные» полинейропатии: нарушение чувствительности в пораженных участках, снижение мышечной силы и рефлексов сухожилий. Когда амилоидоз поражает вегетативную нервную систему, то может развиться крайне богатая палитра симптомов: снижение давление при принятии вертикального положения, энурез и импотенция.

И еще одной системой, подверженной воздействию амилоидоза является система кроветворения. Она зависит от того, какой росток в костном мозге поражается амилоидом. Появляются нарушения свертывающей функции и многочисленные кровоизлияния. Как и два описанных выше синдрома, этот также характерен для  AL-содержащего амилоидоза.

Кроме вторичных амилоидозов яркая симптоматика есть и у первичных наследственных амилоидозов. При них проявляется помутнение стекловидного тела, присутствует яркая картина поражения периферической нервной системы с сенсорно-моторными нарушениями, которые обычно возникают с раннего возраста. К этому также добавляются почечные поражения и поражения желудочно-кишечного тракта.

Амилоидоз диагностика

Одним из признаков амилоидоза при первичной диагностике являются, конечно же, клинические и лабораторные признаки поражения тех или иных органов. Так при почечном амилоидозе важными будут изменения в анализе мочи: различные признаки протеинурии, нарушенный дисбаланс между фракциями белка в моче (диспротеинемия) и различными уровнями эритроцитов в моче.

Также необходимо смотреть на клинические признаки: отеки и нарушения уровней давления. Одним из признаков, который может заставить задуматься о возможном наличии амилоидоза будет то, что у больных с амилоидозом почек отеки не будут уменьшаться даже при приеме диуретиков.

Также нужно учитывать показатели уровня клиренса креатинина и скорости клубочковой фильтрации. Особенно эти признаки будут важны для определения наличия степени и типа почечной недостаточности.

При поражении амилоидозом сердца  можно провести эхокардиографию и рентгенологическое исследование грудной клетки. А при поражениях печени нужно обратить внимание на изменения белка в плазме крови (особенно альфа2глобулина), а также на биохимические показатели: щелочную фосфатазу и аминотрансферразы (аланинаминотрансферразы или АлАт). Также нужно провести биопсию печени и исследование пунктата с помощью окрашивания.

Кроме диагностических признаков, свидетельствующих о недостаточности функции того или другого органа для выявления амилоидоза используют особые специфичные реакции. Самая известная из них – это биопсия пораженной ткани. В последующем биоптат окрашивают специальными красителями и определяют наличие или отсутствие в нем амилоидного белка. Чаще всего специфическим красителем для амилоидоза является краситель конго-рот (конго-красный).

Кроме того дополнительным возможным показателем амилоидоза (чаще всего именно AL-содержащего амилоидоза) является повышение уровня плазматических клеток в биоптате костного мозга. Чаще всего подсчет плазматических клеток совмещают с их окрашиванием вышеупомянутым красителем на определение наличия в них отдельных структур амилоида. Кроме амилоида в этих плазматических клетках также можно провести определение легких цепей (с помощью имуногистохимических методов).

Также важно провести ряд исследований для того чтобы отличить друг от друга два самых главных типа амилоидоза: AL-содержащий амилоидоз и AА-содержащий амилоидоз.  Чаще всего для этого исследуемый биоптат окрашивается красителем конго красный, к нему добавляется трипсин или перманганат калия. Вследствие воздействия этих веществ при определенном освещении AА-содержащий амилоидоз не преломляет лучи света, а AL-содержащий амилоидоз не утрачивает способности к лучепреломлению.

Амилоидоз лечение

Лечение амилоидоза, как и его причины, клиника или диагностика зависит от особенностей каждого из его подтипов.

При вторичном амилоидозе лечение нужно начинать с лечения первичного заболевания а также стараться восполнить уменьшенный объем функции того или иного органа. Так при амилоидозе почек назначается особая диета. Она отличается маленьким содержанием белка (на 1 кг массы тела должно приходиться 0,8 г белка) и содержит в себе высокий уровень углеводов и витаминов (особенно большое внимание уделяется витамину С). Также это практически единственная диета, в которой разрешается есть сладкое: мармелад и пастила. Это нужно для того, чтобы повысить калорийность употребляемой пищи. Крайне ограничивают употребление белков и соли.

В медикаментозной терапии назначаются препараты-десенсибилизаторы (Димедрол, Супрастин). Для того чтобы затормозить выработку амилоида назначаются препараты, которые входят в ряд 4-аминохинолинов. Но эти препараты имеют побочные реакции при длительном употреблении. А потому их назначают в паре с В-витаминами, Аскорбиновой кислотой и антигистаминными средствами.

Полностью остановить развитие амилоидоза почек практически невозможно. Но для того чтобы затормозить его прогрессирование назначаются экспериментальные схемы с использованием Унитиола или Колхицина.

Чтобы улучшить азотистый обмен назначаются препараты из ряда анаболических стероидов. Также для повышения силы иммунной системы используют иммуностимуляторы. Считается, что при высокой активности иммунная система тоже может притормозить развитие амилоидоза почек.

При сильном нефротическом синдроме делаются переливания плазмы и введение белков-альбуминов, назначаются осмотические диуретики (яркий пример Маннитол).

Сердечные поражения при амилоидозе, как и при почечном его варианте, излечить очень сложно. Основной принцип терапии такой же, как и при аналогичных поражениях почек – максимально затормозить развитие болезни и сопутствующей сердечной недостаточности. Назначаются симптоматические препараты.

При «опасной» слабости синусового узла можно провести хирургическую терапию по установке искусственного водителя ритма.

Терапия при амилоидозе печени сходна с таковым при амилоидозе почек.

Считается, что АА-содержащий амилоидоз практически не подвергается лечению, а AL-содержащий амилоидоз, из-за его имунозависимости подавить легче. С этой целью назначаются цитостатики и глюкокортикоиды. При  АА-содержащем амилоидозе, основной составляющей всех экспериментальных схем по подавлению его активности является препарат Колхицин.

Кроме терапевтических методов лечения иногда применяются и хирургические. Одним из таких является удаление селезенки. Считается, что она является одним из главных резервуаров по содержанию амилоидного белка при проявлении амилоидоза и ее удаление может значительно улучшить состояние организма.